RO4929097 i behandling av pasienter med metastatisk tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet kolorektal kreft (NOS 10010029) med tegn på stadium 4 sykdom (fjernmetastaser)
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral CT-skanning
• Pasienter må ha mottatt minst to tidligere behandlingslinjer i metastatisk setting; pasienter må ha fått 5-fluorouracil (5-FU) eller kapecitabin, oksaliplatin og irinotekan, enten i adjuvant eller metastatisk setting; minst 4 uker må ha gått siden tidligere kjemoterapi eller strålebehandling (6 uker hvis siste kur inkluderte mitomycin C)
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• ECOG-ytelsesstatus =<2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (eller =< 5 x institusjonell øvre normalgrense hos pasienter med levermetastaser)
• Kreatinin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense
• Effekten av RO4929097 på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent; Notch-signalveihemmere er kjent for å forårsake avbrudd i den embryonale signalveien og kan føre til alvorlige eller livstruende fødselsdefekter, inkludert hjernedeformasjoner, misdannelser i ansiktet, hjerteproblemer eller unormale organer; Derfor må kvinner i fertil alder og menn bruke to former for prevensjon (dvs. barriereprevensjon og én annen prevensjonsmetode) minst 4 uker før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i minst 3 måneder etter studien. behandling; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien og i 3 måneder etter studiedeltakelsen, bør pasienten informere den behandlende legen umiddelbart

• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest (med en sensitivitet på minst 25 mIU/ml) innen 10-14 dager og innen 24 timer før den første dosen av RO4929097 (serum eller urin); en graviditetstest (serum) vil bli administrert hver 4. uke hvis menstruasjonssyklusen er regelmessig eller hver 2. uke hvis syklusen er uregelmessig under studien; før utlevering av RO4929097, må etterforskeren bekrefte og dokumentere pasientens bruk av to prevensjonsmetoder, datoer for negativ graviditetstest, og bekrefte pasientens forståelse av potensialet til RO4929097 for å forårsake alvorlige eller livstruende fødselsskader; kvinnelige pasienter i fertil alder er definert som følger:

  • Pasienter med regelmessig menstruasjon
  • Pasienter, etter menarche med amenoré, uregelmessige sykluser eller bruk av en prevensjonsmetode som utelukker abstinensblødning
  • Kvinner som har hatt tubal ligering

• Kvinnelige pasienter kan anses å IKKE være i fertil alder av følgende grunner:

  • Pasienten har gjennomgått total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
  • Pasienten er medisinsk bekreftet å være i overgangsalderen (ingen menstruasjon) i 24 påfølgende måneder
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for mitomycin C) før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med kjente hjerne- eller leptomeningeale metastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som hemmer eller induserer CYP3A4 er ikke kvalifiserte
• Pasienter med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre intestinal absorpsjon; pasienter må kunne svelge tabletter
• Kjent historie med skrumplever eller klinisk signifikant leverdysfunksjon
• Klinisk signifikant hypokalsemi, hypomagnesemi eller hypofosfatemi til tross for elektrolytttilskudd
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi annet enn kronisk, stabil atrieflimmer eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi RO4929097 er et Notch pathway-hemmende middel med potensial for alvorlige eller livstruende fødselsdefekter eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med RO4929097, bør amming avbrytes hvis mor behandles med RO4929097; disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med RO4929097; i tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert
• Kardiovaskulær: baseline QTcF > 450 msek (mann) eller QTcF > 470 msek (kvinne)
• Pasienter som ikke har kommet seg til < CTCAE grad 2 toksisitet relatert til tidligere behandling er ikke kvalifisert til å delta i denne studien