Metformina adjuvante em baixa dose em pacientes com esquizofrenia e anormalidades metabólicas

Métodos Neste estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 12 semanas, metformina 500 mg/dia ou 1.000 mg/dia ou placebo foi prescrita para pacientes esquizofrênicos tratados com clozapina com anormalidades metabólicas pré-existentes. O estudo foi aprovado por um conselho de revisão institucional e foi conduzido no Taipei Medical University-Wan Fang Hospital e no Taipei City Psychiatric Center de maio de 2013 a janeiro de 2015. Todas as investigações clínicas foram conduzidas de acordo com os princípios expressos na Declaração de Helsinki. Os investigadores examinaram pacientes tratados com clozapina na primeira fase e incluíram pacientes elegíveis neste ensaio clínico. O consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes antes da triagem.

Pacientes na primeira fase de triagem Pacientes diagnosticados com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quarta Edição; de 20 a 65 anos; e que tomavam clozapina há pelo menos 3 meses foram convidados para a triagem da primeira fase. Entrevistas clínicas foram realizadas e registros médicos foram avaliados para coletar informações demográficas e clínicas do paciente, ou seja, diagnóstico, idade de início e dosagem de uso de clozapina.

Medições A altura, peso corporal, circunferência da cintura (CC) e pressão arterial (PA) de todos os pacientes foram medidos. O índice de massa corporal (IMC) foi calculado como o peso corporal em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros. Após jejum noturno, foi coletado sangue para análise dos níveis de glicemia de jejum (FPG), TG e colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C). De acordo com o guia do fabricante, os níveis de TG, FPG e HDL-C em jejum foram medidos usando um sistema automatizado (Roche Cobas C501).

Pacientes no estudo com metformina Os pacientes na triagem da primeira fase foram incluídos no presente estudo se tivessem pelo menos uma das seguintes anormalidades metabólicas: IMC ≥ 24; CC > 90 cm (homens) ou 80 cm (mulheres); nível sérico de TG em jejum ≥ 150 mg/dL; nível sérico de HDL-C em jejum ≤ 40 mg/dL (homens) ou 50 mg/dL (mulheres); PA sistólica ≥ 130 ou PA diastólica ≥ 85 mm Hg; uso atual de agentes anti-hipertensivos; e nível FPG = 100-126 mg/dL. Os critérios de exclusão foram os seguintes: história de diabetes mellitus (DM); uso atual de agentes hipoglicemiantes ou hipolipidêmicos; gravidez; alergia à metformina; nível de creatinina > 1,4 ng/dL; um resultado de teste de função hepática anormal; e insuficiência cardiopulmonar crônica.

Procedimentos do estudo Os pacientes recrutados no estudo foram randomizados em três grupos, metformina 500 mg/dia, metformina 1.000 mg/dia ou placebo. A randomização foi conduzida por um assistente de pesquisa, que desconhecia o estado do paciente. Para garantir a ocultação da randomização, a metformina e o placebo foram fornecidos em recipientes codificados. A aparência do placebo era idêntica à dos comprimidos de metformina. Todos os pacientes, cuidadores e investigadores foram mascarados para a randomização.

Na primeira semana, foram administrados 500 mg de metformina pela manhã nos grupos metformina 500 mg/dia e 1000 mg/dia, e placebo no grupo placebo. Na segunda semana, a dosagem foi revisada para 500 mg de metformina pela manhã e placebo à noite para o grupo de metformina 500 mg/d, 500 mg de metformina duas vezes ao dia para o grupo de metformina 1000 mg/d, e placebo duas vezes ao dia para o grupo placebo. Para todos os pacientes, a dosagem de clozapina permaneceu inalterada durante a intervenção. Os pacientes recrutados foram submetidos a avaliações físicas e laboratoriais na semana 4, semana 8 e semana 12.

Análises estatísticas Os investigadores usaram estatísticas descritivas para resumir as características clínicas basais dos pacientes e análises de variância para examinar as diferenças nessas características entre todos os grupos. Os pacientes que continuaram a intervenção por pelo menos 4 semanas foram incluídos nas análises. Os investigadores adotaram a abordagem da última observação realizada (LOCF) para substituir os dados ausentes, assumindo que não houve alteração nos valores ausentes dos índices metabólicos após um evento de abandono. Além disso, para investigar se as medidas repetidas coletadas de maneira longitudinal mudam ao longo do tempo, os investigadores primeiro usaram o teste t pareado para examinar as diferenças entre as medidas iniciais e de acompanhamento. Análises de medidas repetidas foram conduzidas usando análise de variância de 2 vias dentro dos assuntos para examinar grupo (df = 2, entre grupos), tempo (df = 3, dentro dos assuntos) e interação (df = 6, interação entre tempo e grupos) efeitos sobre as mudanças nos perfis metabólicos ao longo do tempo. As análises foram realizadas usando SPSS versão 20.0 (IBM, Armonk, NY). P < 0,05 foi considerado para indicar significância estatística.