O efeito da canela Cassia no controle do diabetes e fatores de risco cardiometabólico em adultos com diabetes mellitus tipo 2

Design experimental:

Este estudo de Fase 2 será feito prospectivamente e será conduzido em duas etapas. A etapa inicial será o estudo geral e a segunda etapa será o subestudo. Planejamos rastrear até 1.000 indivíduos. Nossa meta de inscrição é de 250 indivíduos no total (com 50 indivíduos inscritos no subestudo e 200 indivíduos inscritos no estudo geral).

Os adultos serão examinados nas clínicas da Oregon Health & Science University (cardiologia, medicina interna, endocrinologia, obstetrícia e ginecologia, clínica familiar) por meio de pesquisas em bancos de dados baseados em Epic e distribuição de folhetos de pesquisa. Na OHSU, o Research Data Warehouse (RDW) será usado para identificar possíveis assuntos e as cartas de recrutamento serão enviadas. Anúncios adicionais serão conduzidos através do March Wellness e do programa de exercícios médicos. Mais publicidade de divulgação será feita através do site da Oregon Association of Naturopathic Physicians (OANP) e do boletim Naturopathic Doctor News & Reviews (NDNR).

Não incluiremos nenhuma população vulnerável. Não recrutaremos prisioneiros, crianças, recém-nascidos e/ou adultos sem capacidade.

Em caso de falha na triagem, os dados coletados na triagem serão retidos para evitar futuros novos contatos para recrutamento para este estudo. Os dados serão tratados de forma confidencial até serem destruídos no final da inscrição.

Critérios de inclusão/exclusão:

Os sujeitos recrutados atenderão aos seguintes critérios:

Critério de inclusão:

• Homens e mulheres de 30 a 65 anos de idade
• Diabetes tipo 2 diagnosticado com HbA1c de 6,5-9%, tratado apenas com estilo de vida ou com metformina
• Peso estável por 3 meses, conforme definido por uma alteração não superior a 5%.

Critério de exclusão:

• Gravidez
• Amamentação
• Uso de qualquer outro tratamento para diabetes além da metformina nos últimos 3 meses
• diabetes tipo 1
• HbA1c > 9% ou menor que < 6,5%
• Doença hepática com diagnóstico conhecido de cirrose
• Disfunção hepática com enzimas hepáticas AST ou ALT > 2x o limite superior do normal
• Doença Renal Crônica com taxa de filtração glomerular < 45 ml/min/1,73m2
• Anemia com hematócrito < 30%
• TSH > 5 ou < 0,4 mIU/L
• Coagulopatia, INR > 1,3
• Uso de varfarina ou outros novos anticoagulantes orais (dabigatrana, rivaroxabana, apixabana)
• Uso de heparina subcutânea, enoxaparina, dalteparina
• Uso de antiarrítmicos classe 1 ou classe 3 (disopiramida, procainamida, quinidina, mexilitina, flecanida, propafenona, amiodarona, sotalol, dronedarona, dofetilida)
• Uso de imunossupressores (metotrexato, prednisona, tacrolimus, sirolimus, azatioprina, micofenolato, ciclosporina)
• Uso crônico de benzodiazepínicos (midazolam, alprazolam, lorezepam, temezepam, diazepam, clonazepam, clordiazepóxido) nos últimos 3 meses
• Uso crônico de medicamentos que podem afetar o peso corporal, glicose ou metabolismo lipídico (por exemplo, antipsicóticos, anticonvulsivantes, remédios para perda de peso) nos últimos 3 meses
• Pacientes com espru celíaco ou indivíduos sensíveis ao glúten
• Auto-relato de > 3 bebidas alcoólicas por dia
• Insuficiência cardíaca congestiva (fração de ejeção < 45%)
• Hipersensibilidade conhecida ao agente de contraste para ultrassom Definity® (para subestudo)
• Shunt intracardíaco ou pulmonar

Visita de Triagem:

Depois de receber um resumo verbal e gráfico do estudo, os participantes podem optar pelo Estudo Geral ou por um Subestudo Mecanístico mais detalhado. Veja abaixo.

Visita de linha de base e visitas de estudo da semana 6 a 24 (no estudo geral):

Após a triagem dos indivíduos, aqueles que consentiram e estão inscritos no Estudo Geral passarão pelos seguintes testes e procedimentos:

1. Para mulheres com potencial para engravidar, será realizado um teste de gravidez na urina. Isso deve ser feito antes da varredura iDEXA e deve ser feito antes da randomização.
2. Painel químico completo para função hepática e renal, insulina em jejum, hemograma completo (CBC), painel lipídico em jejum, análise de urina e varredura iDEXA para composição corporal. O indivíduo deve estar em jejum de 8 horas. Quaisquer amostras de sangue remanescentes, após serem utilizadas para este estudo, serão armazenadas no repositório.
3. Os indivíduos terão um monitor Actical ajustado à cintura para usar por uma semana.
4. Os recordatórios alimentares de 24 horas serão realizados pela equipe do estudo. Os recalls serão conduzidos por telefone três vezes separadas dentro de 14-21 dias na linha de base e em 24 semanas.
5. Antes da alta da visita inicial, os indivíduos serão randomizados de forma duplo-cega em uma proporção de 1:1 para 750 mg de canela cássia ou placebo três vezes ao dia por 24 semanas.
6. Os comprimidos serão recolhidos e os frascos vazios devolvidos para contagem de comprimidos pela equipe do estudo em todas as visitas.
7. Após 6 semanas de tratamento, os indivíduos farão exames de sangue e urina para monitoramento de segurança (testes de função hepática, hemograma e análise de urina).
8. Após 12 semanas de tratamento, um painel de HbA1c, insulina em jejum e lipídios em jejum será coletado para uma análise intermediária. Repita o perfil de segurança com um painel químico completo para função hepática e renal e hemograma completo. O indivíduo deve estar em jejum de 8 horas.
9. Após 24 semanas de terapia, os indivíduos retornarão para uma consulta final na qual todos os testes e procedimentos iniciais serão repetidos. (coleta de sangue, teste de urina, iDEXA, Actical, recordatórios alimentares)
10. Eventos adversos e medicamentos concomitantes serão revisados.
11. A visita inicial ocorrerá 10 ± 5 dias a partir da visita de triagem
12. Todas as visitas de acompanhamento, semanas 6-24, serão feitas ± 7 dias.

Visita de linha de base e visitas de estudo da semana 6 a 24 (no subestudo):

Os indivíduos que consentiram e estão inscritos no Subestudo Mecanístico serão submetidos aos seguintes testes e procedimentos de linha de base:

No dia 1 do teste de linha de base, os seguintes testes serão realizados:

1. Para mulheres com potencial para engravidar, será realizado um teste de gravidez na urina. Isso deve ser feito antes da varredura iDEXA e deve ser feito antes da randomização.
2. Painel químico completo para função hepática e renal, insulina em jejum, hemograma completo, painel lipídico em jejum, HbA1c, análise de urina e varredura iDEXA para composição corporal. Quaisquer amostras de sangue remanescentes, após serem utilizadas para este estudo, serão armazenadas no repositório.

No dia 2 do teste de linha de base (dentro de 1 semana do dia 1), os seguintes testes serão realizados:

1. Teste oral de tolerância à glicose com uma amostra de plasma obtida imediatamente antes e após a ingestão de glicose para análise da função secretora GI.
2. Os indivíduos terão um monitor de atividade física ajustado à cintura para usar por uma semana.
3. Os recordatórios alimentares de 24 horas serão agendados e realizados pela equipe do estudo.

Após a conclusão desses estudos de linha de base, os indivíduos serão randomizados de forma duplo-cega em uma proporção de 1:1 para 750 mg de canela cássia ou placebo três vezes ao dia por 24 semanas.

Na visita de 6 e 18 semanas, os seguintes testes serão realizados: coleta de sangue será para segurança com testes da função hepática, hemograma completo e exame de urina.

Na visita de 12 semanas, os seguintes testes e procedimentos serão realizados:

1. Os indivíduos serão admitidos no CTRC para testes de metabólitos ativos.
2. Os indivíduos farão exames de sangue para monitoramento de segurança (painel químico completo com testes da função hepática, hemograma completo e exame de urina) e um painel de HbA1c, insulina em jejum e lipídios em jejum para uma análise intermediária.

Após 24 semanas de terapia, os indivíduos retornarão para uma consulta final na qual todos os testes iniciais serão repetidos.

Métodos:

Todos os métodos abaixo são consultas relacionadas à pesquisa.

Absorciometria de raios-X duplos (DEXA): A composição corporal (massa magra e gorda total e conteúdo mineral esquelético) e a distribuição de gordura corporal serão medidas por um técnico treinado no Núcleo de Composição e Energia Corporal da OHSU usando um GE Healthcare Lunar iDEXA com software encore. O teste de gravidez será realizado em todas as mulheres antes de cada varredura corporal total. Se os resultados forem positivos, o participante será retirado do estudo e encaminhado para seu médico pessoal.

OGTT: Após um jejum noturno, os indivíduos terão um IV colocado em uma fossa antecubital. Após pelo menos 15 minutos de descanso, três amostras basais serão obtidas e o sujeito ingerirá 75 g de glicose. O sangue para glicose, insulina, peptídeo C, glucagon, GLP-1 e GIP será obtido nos tempos -15, -10, -5, 0,15, 30, 60, 90, 120 e 180 minutos. A pró-insulina será medida em uma das amostras de linha de base. A sensibilidade à insulina será estimada usando o Índice de Sensibilidade à Insulina (10.000/raiz quadrada de [glicose em jejum x insulina em jejum] x [glicose média x insulina média durante OGTT]). 22 A capacidade de secreção de insulina será estimada por meio do Índice Insulinogênico (índice insulinogênico (delta área sob a curva [AUC] insulina / delta AUC glicose). 23

Química do plasma: Os lipídios totais (colesterol total, VLDL, LDL e HDL; triglicerídeos e apolipoproteína B) serão medidos pelo OHSU Lipid Lab. Painel químico completo, análise de urina, HbA1C, TSH e hemograma completo serão realizados pelo Laboratório Central da OHSU. Insulina, glicose, peptídeo C, glucagon, GLP-1, GIP, grelina, PYY, pró-insulina, apo B e adiponectina serão medidos no Laboratório Central do OCTRI

Recordatório de dieta de 24 horas: Uma série de três entrevistas de recordatório alimentar de 24 horas será feita por telefone por funcionários treinados da Unidade de Bionutrição OCTRI para determinar a ingestão de nutrientes. Os recalls serão conduzidos por telefone três vezes separadas dentro de 14-21 dias na linha de base e em 6 meses. A série de três visitas ocorrerá uma vez antes do início da fase de intervenção e novamente durante a última semana de intervenção (6 meses) para garantir, na medida do possível, que os hábitos alimentares tenham sido mantidos. Os recalls serão sem aviso prévio e não agendados para que os participantes provavelmente não mudem seus hábitos alimentares normais. Todos os entrevistadores terão concluído um programa de treinamento e atenderam aos padrões de qualificação estabelecidos na Unidade de Bionutrição do OCTRI e com base no Sistema de Dados Nutricionais para Pesquisa (NDSR). O NDSR é um aplicativo de software baseado em computador desenvolvido no Centro de Coordenação de Nutrição da Universidade de Minnesota (NCC) que facilita a coleta de recalls de maneira padronizada [19]. Os dados de ingestão dietética coletados por entrevista são regidos por uma abordagem de entrevista múltipla [20]. Quatro passes distintos fornecem múltiplas oportunidades para o participante recordar a ingestão de alimentos. A primeira passagem envolve obter do participante uma lista de todos os alimentos e bebidas consumidos nas 24 horas anteriores. Esta listagem é revisada com o participante quanto à integridade e correção (segunda passagem). O entrevistador então coleta informações detalhadas sobre cada alimento e bebida relatados, incluindo a quantidade consumida e o método de preparo (terceira passagem). Finalmente, as informações detalhadas são revisadas quanto à integridade e exatidão (quarta passagem).

Monitores de atividade: A atividade física será monitorada usando um acelerômetro Actical (Mini Mitter Co., Inc., Bend, Oregon). O dispositivo de monitoramento de atividade Actical utiliza um acelerômetro multidirecional para monitorar a ocorrência e a intensidade do movimento. O dispositivo Actical mede 3 cm por 3 cm, pesa 17,0 gramas e é preso com segurança a um cós e colocado ao redor da cintura. O dispositivo pode ser usado e coletar dados por 42 dias. Os dados são carregados e baixados usando um ActiReader. Os dados incluem o gasto diário de energia ativa e o gasto diário total de energia. Os dados de contagem de atividade da Actical são convertidos em gasto de energia minuto a minuto. Isso é usado para calcular o gasto calórico diário. A atividade física será monitorada por um período de sete dias na linha de base e no ponto de tempo de 6 meses após a randomização.

Identificação do metabólito da canela no plasma: Os metabólitos do plasma que constituem a forma de metabólito ativo da canela serão testados durante a terapia de estado estacionário no ponto de tempo de 3 meses. Os indivíduos serão instruídos a tomar sua dose matinal do medicamento do estudo 2 horas (+/- 30 minutos) antes da visita agendada do estudo. Eles serão admitidos na unidade de ensaio clínico pela manhã, se possível. O sangue será coletado para análise de segurança conforme acima, bem como para metabólitos plasmáticos ativos. O almoço será fornecido. Uma segunda coleta de sangue para metabólitos ativos será obtida 6 horas (+/- 30 minutos) após a primeira coleta de sangue e imediatamente antes da próxima dose de canela para testar a diferença nos metabólitos das 8h às 14h. Todas as amostras de sangue para metabólitos ativos serão agrupadas e testadas no final do estudo para manter o estudo cego. Os metabólitos encontrados são significativamente diferentes (metabólitos p600 (biblioteca de padrões de metabólitos de espectrometria de massa, IROA Technologies, LLC) e > 100 fitoquímicos) ou nosso banco de dados LipidView que contém > 25.000 lipídios. Quando os metabólitos de interesse estiverem ausentes de nossa biblioteca interna de metabólitos e do banco de dados LipidView, realizaremos pesquisas de banco de dados on-line (METLIN; http://metlin.scripps.edu, HMDB; http://www.hmdb.ca/, e MassBank; http://www.massbank.jp/?lang=en) usando suas massas exatas. Quando disponível, os espectros MS/MS do banco de dados serão usados ​​para confirmar a identidade do metabólito. Se um metabólito de interesse estiver ausente de todos os bancos de dados, o software PeakView (AB SCIEX) será usado para criar uma lista potencial de fórmulas moleculares correspondentes ao valor m/z medido (dentro de 15 ppm de erro), padrão de fragmentação e distribuição isotópica (dentro de 20% de erro). Para muitos dos metabólitos identificados, padrões sintéticos podem ser adquiridos para confirmar espectros de MS/MS específicos do método, tempo de retenção, valor m/z experimental e distribuição isotópica.