Wpływ cynamonu kasja na kontrolę cukrzycy i czynniki ryzyka kardiometabolicznego u dorosłych z cukrzycą typu 2

Eksperymentalny projekt:

To badanie fazy 2 zostanie przeprowadzone prospektywnie i zostanie przeprowadzone w dwóch etapach. Początkowym etapem będzie badanie ogólne, a drugim etapem będzie badanie podrzędne. Planujemy przebadać do 1000 osób. Naszym celem zapisów jest łącznie 250 osób (50 osób włączonych do badania cząstkowego i 200 osób włączonych do badania ogólnego).

Dorośli zostaną poddani badaniu przesiewowemu w klinikach Oregon Health & Science University (kardiologia, interna, endokrynologia, położnictwo i ginekologia, praktyka rodzinna) poprzez przeszukiwanie baz danych Epic i dystrybucję ulotek badawczych. W OHSU do identyfikacji potencjalnych podmiotów zostanie wykorzystana hurtownia danych badawczych (RDW), a listy rekrutacyjne zostaną wysłane. Dodatkowa reklama będzie prowadzona za pośrednictwem March Wellness i programu ćwiczeń medycznych. Dalsze działania reklamowe będą prowadzone za pośrednictwem strony internetowej Oregon Association of Naturopathic Physicians (OANP) oraz biuletynu Naturopathic Doctor News & Reviews (NDNR).

Nie uwzględnimy żadnych wrażliwych populacji. Nie będziemy rekrutować więźniów, dzieci, noworodków i/lub dorosłych bez zdolności.

W przypadku awarii ekranu dane zebrane podczas badania przesiewowego zostaną zachowane, aby uniknąć ponownego kontaktu w przyszłości w celu rekrutacji do tego badania. Dane będą traktowane w sposób poufny do czasu ich zniszczenia po zakończeniu rejestracji.

Kryteria włączenia/wyłączenia:

Rekrutowane osoby będą spełniać następujące kryteria:

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni i kobiety w wieku 30-65 lat
• Rozpoznana cukrzyca typu 2 z HbA1c 6,5-9%, leczona samym stylem życia lub metforminą
• Stabilna waga przez 3 miesiące, określona przez zmianę nie większą niż 5%.

Kryteria wyłączenia:

• Ciąża
• Karmienie piersią
• Stosowanie jakiegokolwiek innego leczenia cukrzycy innego niż metformina w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Cukrzyca typu 1
• HbA1c > 9% lub mniej niż < 6,5%
• Choroba wątroby ze znanym rozpoznaniem marskości
• Dysfunkcja wątroby z aktywnością enzymów wątrobowych AST lub ALT > 2x górna granica normy
• Przewlekła choroba nerek ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego < 45 ml/min/1,73 m2
• Niedokrwistość z hematokrytem < 30%
• TSH > 5 lub < 0,4 mIU/l
• Koagulopatia, INR > 1,3
• Stosowanie warfaryny lub innych nowych doustnych leków przeciwzakrzepowych (dabigatran, rywaroksaban, apiksaban)
• Stosowanie podskórnie heparyny, enoksaparyny, dalteparyny
• Stosowanie leków przeciwarytmicznych klasy 1 lub 3 (dyzopiramid, prokainamid, chinidyna, meksylityna, flekanid, propafenon, amiodaron, sotalol, dronedaron, dofetylid)
• Stosowanie leków immunosupresyjnych (metotreksat, prednizon, takrolimus, syrolimus, azatiopryna, mykofenolan, cyklosporyna)
• Przewlekłe stosowanie benzodiazepin (midazolam, alprazolam, lorezepam, temezepam, diazepam, klonazepam, chlordiazepoksyd) przez ostatnie 3 miesiące
• Przewlekłe stosowanie leków, które mogą wpływać na masę ciała, metabolizm glukozy lub lipidów (np. leki przeciwpsychotyczne, przeciwdrgawkowe, leki odchudzające) przez ostatnie 3 miesiące
• Pacjenci z celiakią lub osoby wrażliwe na gluten
• Samooświadczenie o > 3 napojach alkoholowych dziennie
• Zastoinowa niewydolność serca (frakcja wyrzutowa < 45%)
• Znana nadwrażliwość na ultrasonograficzny środek kontrastowy Definity® (do badania częściowego)
• Przeciek wewnątrzsercowy lub płucny

Wizyta przesiewowa:

Po otrzymaniu słownego i graficznego podsumowania badania, badani mogą zdecydować się na badanie ogólne lub bardziej szczegółowe badanie mechanistyczne. Zobacz poniżej.

Wizyta wyjściowa i wizyty studyjne od 6 do 24 tygodnia (w badaniu ogólnym):

Po sprawdzeniu przesiewowym osoby, które wyraziły zgodę i zostały włączone do badania ogólnego, zostaną poddane następującym testom i procedurom:

1. U kobiet w wieku rozrodczym zostanie wykonany test ciążowy z moczu. Należy to zrobić przed skanowaniem iDEXA i należy to zrobić przed randomizacją.
2. Kompletny panel biochemiczny dotyczący funkcji wątroby i nerek, insuliny na czczo, pełnej morfologii krwi (CBC), panelu lipidowego na czczo, analizy moczu i skanu iDEXA pod kątem składu ciała. Tester musi być na czczo przez 8 godzin. Wszelkie pozostałe próbki krwi, po wykorzystaniu do tego badania, będą przechowywane w repozytorium.
3. Uczestnicy będą mieli dopasowany do pasa monitor Atical, który będą nosić przez tydzień.
4. Całodobowe wycofanie żywności będzie przeprowadzane przez personel badawczy. Wycofanie zostanie przeprowadzone przez telefon trzy razy w ciągu 14-21 dni na początku badania i po 24 tygodniach.
5. Przed wypisem z wizyty początkowej pacjenci zostaną losowo przydzieleni metodą podwójnie ślepej próby w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej 750 mg cynamonu kasja lub placebo trzy razy dziennie przez 24 tygodnie.
6. Podczas każdej wizyty personel badawczy będzie odbierał pigułki i zwracał puste butelki w celu policzenia pigułek.
7. Po 6 tygodniach leczenia pacjenci zostaną poddani badaniu krwi i moczu w celu monitorowania bezpieczeństwa (badania czynności wątroby, CBC i analiza moczu).
8. Po 12 tygodniach leczenia HbA1c, insulina na czczo i panel lipidowy na czczo zostaną sporządzone do analizy pośredniej. Uzyskany zostanie również powtarzalny profil bezpieczeństwa z pełnym panelem biochemicznym czynności wątroby i nerek oraz morfologii krwi. Tester musi być na czczo przez 8 godzin.
9. Po 24 tygodniach terapii pacjenci wrócą na ostatnią wizytę, podczas której zostaną powtórzone wszystkie podstawowe badania i procedury. (pobieranie krwi, badanie moczu, iDEXA, Atical, wycofywanie żywności)
10. Zdarzenia niepożądane i jednocześnie stosowane leki zostaną poddane przeglądowi.
11. Wizyta wyjściowa odbędzie się 10 ± 5 dni od wizyty przesiewowej
12. Wszystkie wizyty kontrolne, w tygodniach 6-24, odbędą się ± 7 dni.

Wizyta wyjściowa i wizyty studyjne w tygodniach od 6 do 24 (w badaniu cząstkowym):

Osoby, które wyraziły zgodę i zostały włączone do badania częściowego mechanizmu mechanistycznego, zostaną poddane następującym podstawowym testom i procedurom:

W pierwszym dniu testów podstawowych zostaną przeprowadzone następujące testy:

1. U kobiet w wieku rozrodczym zostanie wykonany test ciążowy z moczu. Należy to zrobić przed skanowaniem iDEXA i należy to zrobić przed randomizacją.
2. Kompletny panel chemiczny dla funkcji wątroby i nerek, insuliny na czczo, morfologii krwi, panelu lipidów na czczo, HbA1c, analizy moczu i skanu iDEXA pod kątem składu ciała. Wszelkie pozostałe próbki krwi, po wykorzystaniu do tego badania, będą przechowywane w repozytorium.

W dniu 2 badania podstawowego (w ciągu 1 tygodnia od dnia 1) zostaną przeprowadzone następujące badania:

1. Doustny test tolerancji glukozy z próbką osocza pobraną tuż przed i po spożyciu glukozy w celu analizy funkcji wydzielniczej przewodu pokarmowego.
2. Uczestnicy będą nosić monitor aktywności Actical dopasowany do talii przez tydzień.
3. 24-godzinne wycofanie żywności zostanie zaplanowane i przeprowadzone przez personel badawczy.

Po zakończeniu tych podstawowych badań, uczestnicy zostaną losowo przydzieleni metodą podwójnie ślepej próby w stosunku 1:1 do grup otrzymujących 750 mg cynamonu kasja lub placebo trzy razy dziennie przez 24 tygodnie.

Podczas wizyty w 6 i 18 tygodniu zostaną wykonane następujące badania: dla bezpieczeństwa pobranie krwi z LFT, CBC i analizy moczu.

Podczas 12-tygodniowej wizyty zostaną wykonane następujące badania i procedury:

1. Pacjenci zostaną przyjęci do CTRC w celu przeprowadzenia testów aktywnego metabolitu.
2. Pacjenci zostaną poddani badaniu krwi w celu monitorowania bezpieczeństwa (kompletny panel chemiczny z LFT, CBC i analizie moczu) oraz HbA1c, insuliny na czczo i panelu lipidów na czczo w celu tymczasowej analizy.

Po 24 tygodniach terapii pacjenci wrócą na ostatnią wizytę, podczas której zostaną powtórzone wszystkie podstawowe testy.

Metody:

Wszystkie poniższe metody są zapytaniami związanymi z badaniami.

Podwójna absorpcjometria rentgenowska (DEXA): Skład ciała (całkowita masa beztłuszczowa i tłuszczowa oraz zawartość składników mineralnych w kośćcu) oraz dystrybucja tkanki tłuszczowej zostaną zmierzone przez wyszkolonego technika w Body Energy and Composition Core OHSU przy użyciu urządzenia GE Healthcare Lunar iDEXA z oprogramowaniem encore. Testy ciążowe zostaną przeprowadzone u wszystkich kobiet przed każdym badaniem całego ciała. Jeśli wyniki będą pozytywne, uczestnik zostanie wycofany z badania i skierowany do swojego osobistego lekarza.

OGTT: Po całonocnym poście, pacjentom zostanie umieszczona IV w dole łokciowym. Po co najmniej 15 minutach odpoczynku zostaną pobrane trzy podstawowe próbki, po czym pacjent spożyje 75 g glukozy. Krew na glukozę, insulinę, peptyd C, glukagon, GLP-1 i GIP zostanie pobrana w czasie -15, -10, -5, 0,15, 30, 60, 90, 120 i 180 minut. Proinsulina zostanie zmierzona w jednej z podstawowych próbek. Wrażliwość na insulinę zostanie oszacowana na podstawie wskaźnika wrażliwości na insulinę (10 000/pierwiastek kwadratowy z [glukoza na czczo x insulina na czczo] x [średnia glikemia x średnia insulina podczas OGTT]). 22 Zdolność wydzielania insuliny zostanie oszacowana za pomocą Insulinogenic Index (indeks insulinogenny (delta area under the curve [AUC] insuliny / delta AUC glukozy). 23

Chemikalia osocza: lipidy całkowite (cholesterol całkowity, VLDL, LDL i HDL; trójglicerydy i apolipoproteina B) będą mierzone przez OHSU Lipid Lab. Pełny panel chemiczny, analiza moczu, HbA1C, TSH i CBC zostaną przeprowadzone przez Laboratorium Podstawowe OHSU. Insulina, glukoza, peptyd C, glukagon, GLP-1, GIP, grelina, PYY, proinsulina, apo B i adiponektyna będą mierzone w OCTRI Core Laboratory

24-godzinne przypominanie diety: Seria trzech 24-godzinnych wywiadów przypominających o żywności zostanie przeprowadzona telefonicznie przez przeszkolony personel OCTRI Bionutrition Unit w celu określenia spożycia składników odżywczych. Wycofanie zostanie przeprowadzone przez telefon trzy razy w ciągu 14-21 dni na początku badania i po 6 miesiącach. Seria trzech wezwań odbędzie się raz przed rozpoczęciem fazy interwencji i ponownie w ostatnim tygodniu interwencji (6 miesięcy), aby w miarę możliwości zapewnić utrzymanie nawyków żywieniowych. Wycofania będą niezapowiedziane i nieplanowane, więc jest mało prawdopodobne, aby uczestnicy zmienili swoje normalne nawyki żywieniowe. Wszyscy ankieterzy ukończą program szkoleniowy i spełnią standardy kwalifikacyjne ustalone w OCTRI Bionutrition Unit i oparte na Nutrition Data System for Research (NDSR). NDSR to aplikacja komputerowa opracowana w University of Minnesota Nutrition Coordinating Center (NCC), która ułatwia zbieranie wycofań w znormalizowany sposób [19]. Dane dotyczące spożycia pokarmu zebrane podczas wywiadu są regulowane metodą wywiadu wielokrotnego przejścia [20]. Cztery różne przebiegi zapewniają uczestnikowi wiele okazji do przypomnienia sobie spożycia pokarmu. Pierwsza przepustka polega na uzyskaniu od uczestnika listy wszystkich posiłków i napojów spożytych w ciągu ostatnich 24 godzin. Ta lista jest sprawdzana z uczestnikiem pod kątem kompletności i poprawności (drugie przejście). Następnie ankieter zbiera szczegółowe informacje o każdym zgłoszonym jedzeniu i napoju, w tym o spożytej ilości i sposobie przygotowania (trzecie przejście). Na koniec szczegółowe informacje są sprawdzane pod kątem kompletności i poprawności (czwarty przebieg).

Monitory aktywności: Aktywność fizyczna będzie monitorowana za pomocą akcelerometru Actical (Mini Mitter Co., Inc., Bend, Oregon). Urządzenie monitorujące aktywność Atical wykorzystuje wielokierunkowy akcelerometr do monitorowania występowania i intensywności ruchu. Urządzenie Atical ma wymiary 3 cm na 3 cm, waży 17,0 gramów i jest bezpiecznie przymocowane do paska i umieszczone wokół talii. Urządzenie można nosić i zbierać dane przez 42 dni. Dane są przesyłane i pobierane za pomocą ActiReadera. Dane obejmują dzienne wydatki na energię czynną i całkowite dzienne wydatki na energię. Dane zliczania aktywności Atical są przekształcane w zużycie energii minuta po minucie. Służy do obliczania dziennego wydatku kalorycznego. Aktywność fizyczna będzie monitorowana przez okres siedmiu dni na początku badania iw punkcie czasowym 6 miesięcy po randomizacji.

Identyfikacja metabolitu cynamonu w osoczu: Metabolity w osoczu, które stanowią aktywny metabolit cynamonu, będą badane podczas terapii w stanie stacjonarnym w 3-miesięcznym punkcie czasowym. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby przyjąć poranną dawkę badanego leku na 2 godziny (+/- 30 minut) przed zaplanowaną wizytą badawczą. W miarę możliwości zostaną przyjęci do jednostki badań klinicznych rano. Krew zostanie pobrana do analizy bezpieczeństwa jak powyżej, jak również do analizy aktywnych metabolitów osocza. Lunch będzie zapewniony. Drugie pobranie krwi dla aktywnych metabolitów zostanie przeprowadzone 6 godzin (+/- 30 minut) po pierwszym pobraniu krwi i tuż przed następną dawką cynamonu, aby sprawdzić różnicę w metabolitach od 8:00 do 14:00. Wszystkie próbki krwi na obecność aktywnych metabolitów zostaną podzielone na partie i przebadane pod koniec badania, aby utrzymać zaślepienie badania. Stwierdzono, że metabolity znacząco się różnią (metabolity p600 (Mass Spectrometry Metabolite Library of Standards, IROA Technologies, LLC) i >100 fitochemikaliów) lub nasza baza danych LipidView, która zawiera >25 000 lipidów. Gdy interesujących metabolitów nie ma w naszej wewnętrznej bibliotece metabolitów i bazie danych LipidView, przeprowadzimy przeszukiwanie bazy danych online (METLIN; http://metlin.scripps.edu, HMDB; http://www.hmdb.ca/, i MassBank; http://www.massbank.jp/?lang=en) używając ich dokładnych mas. Jeśli będą dostępne, widma MS/MS z bazy danych zostaną wykorzystane do dalszego potwierdzenia tożsamości metabolitu. Jeśli interesującego metabolitu nie ma we wszystkich bazach danych, oprogramowanie PeakView (AB SCIEX) zostanie użyte do stworzenia potencjalnej listy wzorów cząsteczkowych pasujących do zmierzonej wartości m/z (w granicach błędu 15 ppm), wzorca fragmentacji i rozkładu izotopów (w granicach 20% błąd). W przypadku wielu zidentyfikowanych metabolitów można zakupić wzorce syntetyczne w celu potwierdzenia specyficznych dla metody widm MS/MS, czasu retencji, eksperymentalnej wartości m/z i rozkładu izotopowego.