Het effect van Cinnamon Cassia op diabetescontrole en cardiometabole risicofactoren bij volwassenen met diabetes mellitus type 2

Experimenteel ontwerp:

Deze fase 2-studie zal prospectief worden uitgevoerd en zal in twee fasen worden uitgevoerd. De eerste fase is de algemene studie en de tweede fase is de deelstudie. We zijn van plan om maximaal 1.000 proefpersonen te screenen. Ons inschrijvingsdoel is in totaal 250 proefpersonen (met 50 proefpersonen die deelnamen aan de substudie en 200 proefpersonen die deelnamen aan de algemene studie).

Volwassenen worden gescreend vanuit de klinieken van de Oregon Health & Science University (cardiologie, interne geneeskunde, endocrinologie, verloskunde en gynaecologie, huisartsenpraktijken) door middel van op Epic gebaseerde zoekopdrachten in databases en verspreiding van onderzoeksflyers. Bij OHSU wordt het Research Data Warehouse (RDW) gebruikt om potentiële proefpersonen te identificeren en worden wervingsbrieven verstuurd. Er zal extra reclame worden gemaakt via March Wellness en het medische oefenprogramma. Verdere outreach-advertenties zullen worden gedaan via de website van de Oregon Association of Naturopathic Physicians (OANP) en de nieuwsbrief Naturopathic Doctor News & Reviews (NDNR).

We nemen geen kwetsbare bevolkingsgroepen op. We rekruteren geen gevangenen, kinderen, pasgeborenen en/of capaciteitsbehoevende volwassenen.

In het geval dat een screening mislukt, worden de gegevens die tijdens de screening zijn verzameld, bewaard om te voorkomen dat er in de toekomst opnieuw contact wordt opgenomen voor werving voor dit onderzoek. De gegevens worden vertrouwelijk behandeld totdat ze aan het einde van de inschrijving worden vernietigd.

Criteria voor opname/uitsluiting:

Aangeworven proefpersonen voldoen aan de volgende criteria:

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen in de leeftijd van 30-65 jaar
• Gediagnosticeerde diabetes type 2 met een HbA1c van 6,5-9%, behandeld met alleen een levensstijl of met metformine
• Gewicht stabiel gedurende 3 maanden zoals gedefinieerd door een verandering van niet meer dan 5%.

Uitsluitingscriteria:

• Zwangerschap
• Borstvoeding
• Gebruik van een andere diabetesbehandeling dan metformine in de afgelopen 3 maanden
• Diabetes type 1
• HbA1c > 9% of minder dan < 6,5%
• Leverziekte met een bekende diagnose van cirrose
• Leverdisfunctie met AST- of ALT-leverenzymen > 2x bovengrens van normaal
• Chronische nierziekte met glomerulaire filtratiesnelheid < 45 ml/min/1,73 m2
• Bloedarmoede met hematocriet < 30%
• TSH > 5 of < 0,4 mIU/L
• Coagulopathie, INR > 1,3
• Gebruik van warfarine of andere nieuwe orale anticoagulantia (dabigatran, rivaroxaban, apixaban)
• Gebruik van subcutane heparine, enoxaparine, dalteparine
• Gebruik van klasse 1 of klasse 3 antiaritmica (disopyramide, procaïnamide, kinidine, mexilitine, flecanide, propafenon, amiodaron, sotalol, dronedaron, dofetilide)
• Gebruik van immunosuppressiva (methotrexaat, prednison, tacrolimus, sirolimus, azathioprine, mycofenolaat, ciclosporine)
• Chronisch gebruik van benzodiazepinen (midazolam, alprazolam, lorezepam, temezepam, diazepam, clonazepam, chloordiazepoxide) gedurende de afgelopen 3 maanden
• Chronisch gebruik van medicijnen die het lichaamsgewicht, glucose- of vetmetabolisme kunnen beïnvloeden (bijv. antipsychotica, anti-epileptica, medicijnen voor gewichtsverlies) gedurende de afgelopen 3 maanden
• Patiënten met coeliakie of glutengevoelige personen
• Zelfrapportage van > 3 alcoholische dranken per dag
• Congestief hartfalen (ejectiefractie < 45%)
• Bekende overgevoeligheid voor Definity® ultrasoon contrastmiddel (voor deelonderzoek)
• Intracardiale of pulmonale shunt

Screeningsbezoek:

Na ontvangst van een mondelinge en grafische samenvatting van het onderzoek kunnen proefpersonen kiezen voor het algemene onderzoek of een meer gedetailleerd mechanisch deelonderzoek. Zie onder.

Basislijnbezoek en studiebezoeken van week 6 tot 24 (in de algemene studie):

Zodra proefpersonen zijn gescreend, ondergaan degenen die hebben ingestemd en zijn ingeschreven voor de algemene studie de volgende tests en procedures:

1. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt een urine-zwangerschapstest uitgevoerd. Dit moet voorafgaand aan de iDEXA-scan worden gedaan en vóór randomisatie.
2. Compleet chemiepanel voor lever- en nierfunctie, nuchtere insuline, compleet bloedbeeld (CBC), nuchter lipidenpanel, urine-analyse en iDEXA-scan voor lichaamssamenstelling. De proefpersoon moet 8 uur nuchter zijn. Alle resterende bloedmonsters, nadat ze voor dit onderzoek zijn gebruikt, worden in de repository opgeslagen.
3. Proefpersonen krijgen een Actical-monitor die om hun middel past om een ​​week te dragen.
4. 24 uur per dag voedselherinneringen worden uitgevoerd door onderzoekspersoneel. De terugroepacties worden drie keer telefonisch uitgevoerd binnen 14-21 dagen bij aanvang en na 24 weken.
5. Voorafgaand aan het ontslag bij het basisbezoek, worden proefpersonen dubbelblind gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 tot 750 mg kaneel cassia of placebo driemaal daags gedurende 24 weken.
6. Bij elk bezoek worden pillen opgehaald en lege flessen geretourneerd voor het aantal pillen door het onderzoekspersoneel.
7. Na 6 weken behandeling zullen proefpersonen bloed- en urinetests ondergaan voor veiligheidsbewaking (leverfunctietests, CBC en urine-analyse).
8. Na 12 weken behandeling wordt een HbA1c-, nuchtere insuline- en nuchtere lipidenpanel opgesteld voor een tussentijdse analyse. Herhaal het veiligheidsprofiel met een volledig chemiepanel voor lever- en nierfunctie en CBC zal ook worden verkregen. De proefpersoon moet 8 uur nuchter zijn.
9. Na 24 weken therapie komen de proefpersonen terug voor een laatste bezoek waarin alle basislijntests en -procedures worden herhaald. (bloedafname, urinetest, iDEXA, Actical, terugroepen van voedsel)
10. Bijwerkingen en gelijktijdige medicatie worden beoordeeld.
11. Basislijnbezoek vindt 10 ± 5 dagen na het screeningbezoek plaats
12. Alle vervolgbezoeken, week 6-24, vinden ± 7 dagen plaats.

Basislijnbezoek en studiebezoeken van week 6 tot 24 (in het subonderzoek):

De proefpersonen die hebben ingestemd met en zijn ingeschreven in de Mechanistische substudie zullen de volgende basislijntests en -procedures ondergaan:

Op dag 1 van de nulmeting worden de volgende tests uitgevoerd:

1. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt een urine-zwangerschapstest uitgevoerd. Dit moet voorafgaand aan de iDEXA-scan worden gedaan en vóór randomisatie.
2. Compleet chemiepanel voor lever- en nierfunctie, nuchtere insuline, CBC, nuchter lipidenpanel, HbA1c, urine-analyse en iDEXA-scan voor lichaamssamenstelling. Alle resterende bloedmonsters, nadat ze voor dit onderzoek zijn gebruikt, worden in de repository opgeslagen.

Op dag 2 van de basislijntest (binnen 1 week na dag 1) worden de volgende tests uitgevoerd:

1. Orale glucosetolerantietest met een plasmamonster verkregen vlak voor en na inname van glucose voor analyse van de GI-secretoire functie.
2. Proefpersonen krijgen een Actical activity monitor die om hun middel past en die ze een week lang kunnen dragen.
3. Er worden 24 uur per dag voedselherinneringen gepland en uitgevoerd door het onderzoekspersoneel.

Na afronding van deze basisonderzoeken zullen proefpersonen op dubbelblinde wijze in een verhouding van 1:1 worden gerandomiseerd naar ofwel 750 mg kaneel cassia ofwel placebo driemaal daags gedurende 24 weken.

Bij het bezoek van 6 en 18 weken worden de volgende tests uitgevoerd: bloedafname is voor de veiligheid met LFT's, CBC en urineonderzoek.

Tijdens het bezoek van 12 weken worden de volgende tests en procedures uitgevoerd:

1. Proefpersonen worden toegelaten tot het CTRC voor het testen van actieve metabolieten.
2. Proefpersonen zullen bloedtesten ondergaan voor veiligheidsmonitoring (volledig chemiepanel met LFT's, CBC en urineonderzoek) en een HbA1c-, nuchtere insuline- en nuchtere lipidenpanel getrokken voor een tussentijdse analyse.

Na 24 weken therapie komen de proefpersonen terug voor een laatste bezoek waarin alle basislijntests worden herhaald.

methoden:

Alle onderstaande methoden zijn onderzoeksgerelateerde vragen.

Dual X-Ray Absorptiometry (DEXA): Lichaamssamenstelling (totale magere en vetmassa en skeletmineraalgehalte) en lichaamsvetverdeling zullen worden gemeten door een getrainde technicus in OHSU's Body Energy and Composition Core met behulp van een GE Healthcare Lunar iDEXA met encore-software. Voorafgaand aan elke total body scan wordt bij alle vrouwen een zwangerschapstest uitgevoerd. Als de resultaten positief zijn, wordt de deelnemer teruggetrokken uit het onderzoek en doorverwezen naar haar persoonlijke zorgverlener.

OGTT: Na een nacht vasten krijgen de proefpersonen een infuus in een antecubitale fossa. Na een rustperiode van ten minste 15 minuten worden drie basislijnmonsters genomen en krijgt de proefpersoon 75 g glucose binnen. Bloed voor glucose, insuline, C-peptide, glucagon, GLP-1 en GIP wordt verkregen op tijdstippen -15, -10, -5, 0,15, 30, 60, 90, 120 en 180 minuten. Pro-insuline wordt gemeten in een van de basismonsters. De insulinegevoeligheid wordt geschat met behulp van de insulinegevoeligheidsindex (10.000/vierkantswortel van [nuchtere glucose x nuchtere insuline] x [gemiddelde glucose x gemiddelde insuline tijdens OGTT]). 22 De insulinesecretiecapaciteit wordt geschat met behulp van de Insulinogenic Index (insulinogenic index (delta area under the curve [AUC] insuline / delta AUC glucose). 23

Plasmachemie: totale lipiden (totaal, VLDL-, LDL- en HDL-cholesterol; triglyceriden en apolipoproteïne B) zullen worden gemeten door het OHSU Lipid Lab. Volledig chemiepanel, urineanalyse, HbA1C, TSH en CBC worden uitgevoerd via het OHSU Core Laboratory. Insuline, glucose, C-peptide, glucagon, GLP-1, GIP, ghreline, PYY, pro-insuline, apo B en adiponectine worden gemeten in het OCTRI Core Laboratory

24-uurs dieetherinnering: een reeks van drie 24-uurs voedselherinneringsinterviews zal telefonisch worden afgenomen door getraind personeel van de OCTRI Bionutrition Unit om de inname van voedingsstoffen te bepalen. De terugroepacties zullen drie keer telefonisch worden uitgevoerd binnen 14-21 dagen bij baseline en na 6 maanden. De reeks van drie oproepen vindt één keer plaats vóór het begin van de interventiefase en nogmaals tijdens de laatste week van de interventie (6 maanden) om ervoor te zorgen dat de eetgewoonten zo goed mogelijk worden gehandhaafd. De terugroepacties zullen onaangekondigd en ongepland zijn, zodat het onwaarschijnlijk is dat deelnemers hun normale eetgewoonten zullen veranderen. Alle interviewers hebben een trainingsprogramma voltooid en voldoen aan de kwalificatienormen die zijn vastgesteld in de OCTRI Bionutrition Unit en gebaseerd zijn op Nutrition Data System for Research (NDSR). NDSR is een computergebaseerde softwaretoepassing die is ontwikkeld aan het Nutrition Coordinating Center (NCC) van de Universiteit van Minnesota en die het verzamelen van terugroepacties op een gestandaardiseerde manier mogelijk maakt [19]. Gegevens over de inname via de voeding die via een interview zijn verzameld, worden beheerst door een interviewbenadering met meerdere doorgangen [20]. Vier verschillende passen bieden meerdere mogelijkheden voor de deelnemer om voedselinname te herinneren. De eerste pas houdt in dat de deelnemer een lijst krijgt van alle voedingsmiddelen en dranken die in de afgelopen 24 uur zijn geconsumeerd. Deze opgave wordt met de deelnemer beoordeeld op volledigheid en juistheid (second pass). De interviewer verzamelt vervolgens gedetailleerde informatie over elk gerapporteerd eten en drinken, inclusief de geconsumeerde hoeveelheid en bereidingswijze (derde doorgang). Ten slotte wordt de detailinformatie beoordeeld op volledigheid en juistheid (vierde doorgang).

Activity Monitors: Lichamelijke activiteit wordt gemonitord met behulp van een Actical accelerometer (Mini Mitter Co., Inc., Bend, Oregon). Het Actical activiteitsbewakingsapparaat maakt gebruik van een multidirectionele versnellingsmeter om het optreden en de intensiteit van beweging te bewaken. Het Actical-apparaat meet 3 cm bij 3 cm, weegt 17,0 gram en is stevig bevestigd aan een tailleband en om het middel geplaatst. Het apparaat kan 42 dagen worden gedragen en gegevens verzamelen. Gegevens worden geüpload en gedownload met behulp van een ActiReader. Gegevens omvatten dagelijkse actieve energie-uitgaven en totale dagelijkse energie-uitgaven. Actical's activiteitsgegevens worden omgezet in energieverbruik van minuut tot minuut. Dit wordt gebruikt om het dagelijkse calorieverbruik te berekenen. Lichamelijke activiteit zal worden gecontroleerd gedurende een periode van zeven dagen bij aanvang en op het tijdstip van 6 maanden na randomisatie.

Identificatie van plasmakaneelmetabolieten: plasmametabolieten die de actieve metabolietvorm van kaneel vormen, zullen worden getest tijdens een steady-state-therapie op het tijdstip van 3 maanden. Proefpersonen zullen worden geïnstrueerd om hun ochtenddosis van het studiegeneesmiddel 2 uur (+/- 30 minuten) voor hun geplande studiebezoek in te nemen. Indien mogelijk worden ze 's morgens op de klinische proefafdeling opgenomen. Er zal bloed worden afgenomen voor veiligheidsanalyse zoals hierboven beschreven, evenals voor actieve plasmametabolieten. Voor de lunch wordt gezorgd. Een tweede bloedafname voor actieve metabolieten zal plaatsvinden 6 uur (+/- 30 minuten) na de eerste bloedafname en net voor de volgende kaneeldosis om het verschil in metabolieten te testen tussen 8.00 uur en 14.00 uur. Alle bloedmonsters voor actieve metabolieten zullen aan het einde van het onderzoek in batches worden genomen en getest om blindering van het onderzoek te behouden. Metabolieten die significant verschillend bleken te zijn (p600-metabolieten (Mass Spectrometry Metabolite Library of Standards, IROA Technologies, LLC) en >100 fytochemicaliën), of onze LipidView-database die >25.000 lipiden bevat. Wanneer interessante metabolieten ontbreken in onze interne bibliotheek van metabolieten en de LipidView-database, zullen we online database-zoekopdrachten uitvoeren (METLIN; http://metlin.scripps.edu, HMDB; http://www.hmdb.ca/, en MassBank; http://www.massbank.jp/?lang=en) met behulp van hun nauwkeurige massa's. Indien beschikbaar zullen MS/MS-spectra uit de database worden gebruikt om de identiteit van de metaboliet verder te bevestigen. Als een metaboliet van interesse afwezig is in alle databases, zal PeakView-software (AB SCIEX) worden gebruikt om een ​​mogelijke lijst van moleculaire formules te maken die overeenkomen met de gemeten m/z-waarde (binnen 15 ppm fout), fragmentatiepatroon en isotopenverdeling (binnen 20% fout). Voor veel van de geïdentificeerde metabolieten kunnen synthetische standaarden worden gekocht om methodespecifieke MS/MS-spectra, retentietijd, experimentele m/z-waarde en isotopenverdeling te bevestigen.