El efecto de la canela casia en el control de la diabetes y los factores de riesgo cardiometabólicos en adultos con diabetes mellitus tipo 2

Diseño experimental:

Este estudio de fase 2 se realizará de forma prospectiva y se llevará a cabo en dos etapas. La etapa inicial será el estudio general y la segunda etapa será el subestudio. Planeamos evaluar hasta 1,000 sujetos. Nuestro objetivo de inscripción es un total de 250 sujetos (con 50 sujetos inscritos en el subestudio y 200 sujetos inscritos en el estudio general).

Los adultos serán evaluados en las clínicas de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón (cardiología, medicina interna, endocrinología, obstetricia y ginecología, medicina familiar) a través de búsquedas en bases de datos basadas en Epic y distribución de folletos de investigación. En OHSU, se utilizará Research Data Warehouse (RDW) para identificar sujetos potenciales y se enviarán cartas de contratación. Se realizará publicidad adicional a través de March Wellness y el programa de ejercicios médicos. Se realizarán más anuncios de divulgación a través del sitio web de la Asociación de Médicos Naturopáticos de Oregón (OANP) y el boletín de Noticias y Reseñas de Médicos Naturopáticos (NDNR).

No incluiremos ninguna población vulnerable. No reclutaremos presos, niños, neonatos y/o adultos sin capacidad.

En caso de que falle la selección, los datos recopilados en la selección se conservarán para evitar futuros contactos para el reclutamiento para este estudio. Los datos se manejarán de manera confidencial hasta que se destruyan al final de la inscripción.

Criterios de inclusión/exclusión:

Los sujetos reclutados cumplirán con los siguientes criterios:

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres de 30 a 65 años
• Diabetes tipo 2 diagnosticada con una HbA1c de 6.5-9%, tratada con estilo de vida solo o con metformina
• Peso estable durante 3 meses definido por un cambio no superior al 5 %.

Criterio de exclusión:

• El embarazo
• lactancia materna
• Uso de cualquier otro tratamiento para la diabetes que no sea metformina en los últimos 3 meses
• Diabetes tipo 1
• HbA1c > 9 % o menos de < 6,5 %
• Enfermedad hepática con un diagnóstico conocido de cirrosis
• Disfunción hepática con enzimas hepáticas AST o ALT > 2 veces el límite superior de lo normal
• Enfermedad Renal Crónica con filtrado glomerular < 45 ml/min/1,73m2
• Anemia con hematocrito < 30%
• TSH > 5 o < 0,4 mUI/L
• Coagulopatía, INR > 1,3
• Uso de warfarina u otros nuevos anticoagulantes orales (dabigatrán, rivaroxabán, apixabán)
• Uso de heparina subcutánea, enoxaparina, dalteparina
• Uso de medicamentos antiarrítmicos de clase 1 o clase 3 (disopiramida, procainamida, quinidina, mexilitina, flecanida, propafenona, amiodarona, sotalol, dronedarona, dofetilida)
• Uso de inmunosupresores (metotrexato, prednisona, tacrolimus, sirolimus, azatioprina, micofenolato, ciclosporina)
• Uso crónico de benzodiacepinas (midazolam, alprazolam, lorezepam, temezepam, diazepam, clonazepam, clordiazepóxido) durante los últimos 3 meses
• Uso crónico de medicamentos que pueden afectar el peso corporal, la glucosa o el metabolismo de los lípidos (p. ej., antipsicóticos, anticonvulsivos, medicamentos para bajar de peso) durante los últimos 3 meses
• Pacientes con celiaquía o personas sensibles al gluten
• Autoinforme de > 3 bebidas alcohólicas al día
• Insuficiencia cardiaca congestiva (fracción de eyección < 45%)
• Hipersensibilidad conocida al agente de contraste de ultrasonido Definity® (para subestudio)
• Shunt intracardíaco o pulmonar

Visita de selección:

Después de recibir un resumen verbal y gráfico del estudio, los sujetos pueden optar por el Estudio general o un Subestudio mecanicista más detallado. Vea abajo.

Visita de referencia y visitas de estudio de la semana 6 a la 24 (en el estudio general):

Una vez seleccionados los sujetos, aquellos que hayan dado su consentimiento y estén inscritos en el Estudio General se someterán a las siguientes pruebas y procedimientos:

1. Para las mujeres en edad fértil, se realizará una prueba de embarazo en orina. Esto debe hacerse antes de la exploración iDEXA y antes de la aleatorización.
2. Panel químico completo para la función hepática y renal, insulina en ayunas, hemograma completo (CBC), panel de lípidos en ayunas, análisis de orina y escaneo iDEXA para la composición corporal. El sujeto debe estar en ayunas durante 8 horas. Cualquier muestra de sangre restante, después de ser utilizada para este estudio, se almacenará en el depósito.
3. Los sujetos tendrán un monitor Actical ajustado a la cintura para usarlo durante una semana.
4. El personal del estudio realizará retiros de alimentos de 24 horas. Los retiros se realizarán por teléfono tres veces por separado dentro de los 14 a 21 días al inicio y a las 24 semanas.
5. Antes del alta de la visita inicial, los sujetos se aleatorizarán de forma doble ciego en una proporción de 1:1 a 750 mg de canela casia o placebo tres veces al día durante 24 semanas.
6. El personal del estudio recogerá las píldoras y devolverá los frascos vacíos para el recuento de píldoras en cada visita.
7. Después de 6 semanas de tratamiento, los sujetos se someterán a análisis de sangre y orina para monitorear la seguridad (pruebas de función hepática, CBC y análisis de orina).
8. Después de 12 semanas de tratamiento, se realizará un análisis intermedio de HbA1c, insulina en ayunas y lípidos en ayunas. También se obtendrá un perfil de seguridad repetido con un panel químico completo para la función hepática y renal y CBC. El sujeto debe estar en ayunas durante 8 horas.
9. Después de 24 semanas de terapia, los sujetos regresarán para una visita final en la que se repetirán todas las pruebas y procedimientos iniciales. (extracción de sangre, análisis de orina, iDEXA, Atical, retirada de alimentos)
10. Se revisarán los eventos adversos y los medicamentos concomitantes.
11. La visita inicial tendrá lugar 10 ± 5 días después de la visita de selección
12. Todas las visitas de seguimiento, Semanas 6-24, se realizarán ± 7 días.

Visita inicial y visitas de estudio de la semana 6 a la 24 (en el subestudio):

Aquellos sujetos que hayan dado su consentimiento y estén inscritos en el subestudio mecanicista se someterán a las siguientes pruebas y procedimientos de referencia:

El día 1 de la prueba de referencia se realizarán las siguientes pruebas:

1. Para las mujeres en edad fértil, se realizará una prueba de embarazo en orina. Esto debe hacerse antes de la exploración iDEXA y antes de la aleatorización.
2. Panel químico completo para la función hepática y renal, insulina en ayunas, CBC, panel de lípidos en ayunas, HbA1c, análisis de orina y escaneo iDEXA para la composición corporal. Cualquier muestra de sangre restante, después de ser utilizada para este estudio, se almacenará en el depósito.

El día 2 de la prueba de referencia (dentro de 1 semana del día 1) se realizarán las siguientes pruebas:

1. Prueba de tolerancia oral a la glucosa con una muestra de plasma obtenida justo antes y después de la ingestión de glucosa para el análisis de la función secretora gastrointestinal.
2. Los sujetos tendrán un monitor de actividad Actical ajustado a la cintura para usarlo durante una semana.
3. El personal del estudio programará y realizará retiros de alimentos de 24 horas.

Después de completar estos estudios de referencia, los sujetos serán aleatorizados en forma doble ciego en una proporción de 1:1 a 750 mg de canela casia o placebo tres veces al día durante 24 semanas.

En la visita de las semanas 6 y 18 se realizarán las siguientes pruebas: la extracción de sangre será por seguridad con LFT, CBC y análisis de orina.

En la visita de la semana 12 se realizarán las siguientes pruebas y procedimientos:

1. Los sujetos serán admitidos en el CTRC para la prueba de metabolitos activos.
2. A los sujetos se les realizarán análisis de sangre para el control de la seguridad (panel de química completo con LFT, CBC y análisis de orina) y un panel de HbA1c, insulina en ayunas y lípidos en ayunas para un análisis intermedio.

Después de 24 semanas de terapia, los sujetos regresarán para una visita final en la que se repetirán todas las pruebas iniciales.

Métodos:

Todos los métodos a continuación son consultas relacionadas con la investigación.

Absorciometría dual de rayos X (DEXA): la composición corporal (masa magra y grasa total y contenido mineral esquelético) y la distribución de la grasa corporal serán medidas por un técnico capacitado en Body Energy and Composition Core de OHSU utilizando un GE Healthcare Lunar iDEXA con software encore. Se realizarán pruebas de embarazo en todas las mujeres antes de cada exploración corporal total. Si los resultados son positivos, la participante será retirada del estudio y remitida a su proveedor de atención médica personal.

OGTT: después de un ayuno nocturno, a los sujetos se les colocará una vía intravenosa en una fosa antecubital. Después de al menos 15 minutos de descanso, se obtendrán tres muestras de referencia y el sujeto ingerirá 75 g de glucosa. Se obtendrá sangre para glucosa, insulina, péptido C, glucagón, GLP-1 y GIP en los tiempos -15, -10, -5, 0,15, 30, 60, 90, 120 y 180 minutos. La proinsulina se medirá en una de las muestras de referencia. La sensibilidad a la insulina se calculará mediante el índice de sensibilidad a la insulina (10 000/raíz cuadrada de [glucosa en ayunas x insulina en ayunas] x [glucosa media x insulina media durante la SOG]). 22 La capacidad de secreción de insulina se estimará utilizando el Insulinogenic Index (índice insulinogénico (área delta bajo la curva [AUC] insulina / delta AUC glucosa). 23

Química plasmática: los lípidos totales (colesterol total, VLDL, LDL y HDL; triglicéridos y apolipoproteína B) serán medidos por el laboratorio de lípidos de OHSU. El panel de química completo, el análisis de orina, HbA1C, TSH y CBC se realizarán a través del Laboratorio central de OHSU. Insulina, glucosa, péptido C, glucagón, GLP-1, GIP, grelina, PYY, proinsulina, apo B y adiponectina se medirán en el laboratorio central de OCTRI

Recordatorio de dieta de 24 horas: El personal capacitado de la Unidad de bionutrición de OCTRI realizará una serie de tres entrevistas de recordatorio de alimentos de 24 horas por teléfono para determinar la ingesta de nutrientes. Los retiros se realizarán por teléfono tres veces por separado dentro de los 14 a 21 días al inicio y a los 6 meses. La serie de tres llamadas ocurrirá una vez antes del comienzo de la fase de intervención, y nuevamente durante la última semana de Intervención (6 meses) para asegurar en la medida de lo posible que se han mantenido los hábitos dietéticos. Los retiros no se anunciarán ni programarán, por lo que es poco probable que los participantes cambien sus hábitos alimenticios normales. Todos los entrevistadores habrán completado un programa de capacitación y cumplido con los estándares de calificación establecidos en la Unidad de Bionutrición de OCTRI y basados ​​en el Sistema de Datos de Nutrición para la Investigación (NDSR). NDSR es una aplicación de software basada en computadora desarrollada en el Centro de Coordinación de Nutrición (NCC) de la Universidad de Minnesota que facilita la recopilación de retiros del mercado de manera estandarizada [19]. Los datos de ingesta dietética recopilados por entrevista se rigen por un enfoque de entrevista de múltiples pases [20]. Cuatro pases distintos brindan múltiples oportunidades para que el participante recuerde la ingesta de alimentos. El primer pase consiste en obtener del participante una lista de todos los alimentos y bebidas consumidos en las 24 horas anteriores. Este listado se revisa con el participante para verificar que esté completo y correcto (segundo paso). Luego, el entrevistador recopila información detallada sobre cada alimento y bebida informados, incluida la cantidad consumida y el método de preparación (tercer paso). Finalmente, se revisa la información detallada para verificar que esté completa y correcta (cuarto paso).

Monitores de actividad: La actividad física será monitoreada usando un acelerómetro Actical (Mini Mitter Co., Inc., Bend, Oregon). El dispositivo de monitoreo de actividad Actic utiliza un acelerómetro multidireccional para monitorear la ocurrencia y la intensidad del movimiento. El dispositivo Actical mide 3 cm por 3 cm, pesa 17,0 gramos y se sujeta de forma segura a una pretina y se coloca alrededor de la cintura. El dispositivo se puede usar y recopilar datos durante 42 días. Los datos se cargan y descargan mediante un ActiReader. Los datos incluyen el Gasto Diario de Energía Activa y el Gasto Total Diario de Energía. Los datos de conteo de actividad de Atical se convierten en gasto de energía minuto a minuto. Se utiliza para calcular el gasto calórico diario. La actividad física se controlará durante un período de siete días al inicio y en el punto de tiempo de 6 meses posterior a la aleatorización.

Identificación de metabolitos de canela en plasma: Los metabolitos de plasma que constituyen la forma de metabolito activo de la canela se evaluarán durante la terapia de estado estacionario en el punto de tiempo de 3 meses. Se indicará a los sujetos que tomen su dosis matutina del fármaco del estudio 2 horas (+/- 30 minutos) antes de la visita programada del estudio. Serán admitidos en la unidad de ensayos clínicos por la mañana, si es posible. Se extraerá sangre para el análisis de seguridad como se indicó anteriormente, así como para los metabolitos plasmáticos activos. Se proporcionará almuerzo. Se obtendrá una segunda extracción de sangre para metabolitos activos 6 horas (+/- 30 minutos) después de la primera extracción de sangre y justo antes de la próxima dosis de canela para probar la diferencia en los metabolitos de 8 am a 2 pm. Todas las muestras de sangre para metabolitos activos se procesarán por lotes y se analizarán al final del ensayo para mantener el cegamiento del estudio. Se encontró que los metabolitos son significativamente diferentes (metabolitos p600 (Biblioteca de estándares de metabolitos de espectrometría de masas, IROA Technologies, LLC) y> 100 fitoquímicos), o nuestra base de datos LipidView que contiene> 25,000 lípidos. Cuando los metabolitos de interés están ausentes de nuestra biblioteca interna de metabolitos y de la base de datos LipidView, realizaremos búsquedas en la base de datos en línea (METLIN; http://metlin.scripps.edu, HMDB; http://www.hmdb.ca/, y MassBank; http://www.massbank.jp/?lang=en) utilizando sus masas precisas. Cuando estén disponibles, los espectros MS/MS de la base de datos se utilizarán para confirmar aún más la identidad del metabolito. Si un metabolito de interés está ausente de todas las bases de datos, se utilizará el software PeakView (AB SCIEX) para crear una lista potencial de fórmulas moleculares que coincidan con el valor m/z medido (con un error de 15 ppm), el patrón de fragmentación y la distribución isotópica (con un margen de error de 15 ppm). 20% de error). Para muchos de los metabolitos identificados, se pueden comprar estándares sintéticos para confirmar los espectros de MS/MS específicos del método, el tiempo de retención, el valor m/z experimental y la distribución isotópica.