Pembrolizumabe em pacientes com doença leptomeníngea

Critério de inclusão:

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
2. 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
3. Malignidade de tumor sólido confirmada histológica ou citologicamente.

4. LMD confirmado por citologia ou LMD detectável radiologicamente definido como um/ou:

   Uma lesão mensurável em ressonância magnética com contraste do cérebro ou da coluna total maior que 3 mm que não foi irradiada nos últimos 3 meses antes do início da terapia do estudo.

   Citologia positiva do líquido cefalorraquidiano (LCR)

5. Os pacientes podem ser diagnosticados recentemente ou ter recebido qualquer número de linhas de terapia anti-câncer anterior. No entanto, os pacientes devem ter recebido as terapias disponíveis para sua doença primária, conforme considerado apropriado pelo investigador responsável pelo tratamento.
6. Requisito de esteroides não crescente no momento do consentimento e início do medicamento do estudo para o tratamento de sintomas do sistema nervoso central (SNC).
7. A radioterapia (RT) local é permitida conforme necessário para controlar os sintomas adequadamente, desde que permaneça uma lesão mensurável no SNC.
8. RT de cérebro inteiro pode ser usada, sem um período de washout predefinido, antes do início da terapia do estudo se a lesão que foi irradiada não for a única lesão mensurável ou se o paciente for elegível com base na citologia positiva do LCR.
9. Os pacientes podem continuar a terapia com um agente direcionado se a doença do SNC se desenvolver enquanto recebem o agente e para regimes definidos que foram considerados seguros quando combinados com terapia anti-PD 1.
10. Esteja disposto a fornecer tecido de uma amostra de tecido de arquivo em pacientes selecionados, quando disponível.
11. Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

12. Demonstre a função adequada do órgão, conforme definido na Tabela 3, todos os exames laboratoriais devem ser realizados em até 10 dias após o início do tratamento.

    Tabela 3.

13. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

14. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (Seção 4.8.2) devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção 4.8.2 Contracepção, durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.

    Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

15. Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar (Seção 4.8.2) devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção 4.8.2 Contracepção, começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.

Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

Critério de exclusão:

1. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da primeira dose do tratamento, o que for mais curto.
2. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
3. Tem um histórico conhecido de Bacillus Tuberculosis (TB) ativo
4. Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
5. Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

6. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas além dos agentes permitidos pré-especificados detalhados na seção 4.2.6, ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.

   Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.

   Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.

7. Todas as cirurgias de grande porte, incluindo cirurgia prévia no cérebro dentro de 3 semanas após o início da terapia do estudo.
8. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
9. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que não estejam usando esteróides crescentes para metástases cerebrais no momento do consentimento do estudo e início do medicamento do estudo, e permaneça uma lesão mensurável no SNC, conforme a seção 4.2.6.
10. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
11. Tem história de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides, evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
12. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
13. Progressão prévia da doença na terapia anti-PD-1
14. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
15. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
16. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
17. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
18. Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (HCV) (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
19. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.
20. Contra-indicação para ressonância magnética.
21. Pacientes com uma condição relacionada ao câncer ou doença leptomeníngea que requer intervenção urgente que não tenha sido clinicamente controlada ou estabilizada antes do momento do consentimento.
22. Metástases cerebrais com risco de efeito de massa que contra-indicariam a punção lombar, conforme detalhado na seção 6.1.2.8.3.
23. Vacinas vivas dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.