Пембролизумаб у пациентов с лептоменингиальной болезнью

Критерии включения:

1. Готовность и возможность дать письменное информированное согласие на исследование.
2. Возраст 18 лет на день подписания информированного согласия.
3. Гистологически или цитологически подтвержденная злокачественность солидной опухоли.

4. Цитологически подтвержденный LMD или рентгенологически определяемый LMD, определяемый как либо/или:

   Поддающееся измерению поражение на МРТ с контрастным усилением головного мозга или всего позвоночника размером более 3 мм, которое не подвергалось облучению в течение последних 3 месяцев до начала исследуемой терапии.

   Положительная цитология спинномозговой жидкости (ЦСЖ)

5. Пациенты могут быть недавно диагностированы или получили любое количество линий предшествующей противораковой терапии. Тем не менее, пациенты должны получать доступную терапию основного заболевания, которую лечащий исследователь сочтет целесообразной.
6. Не возрастающая потребность в стероидах на момент получения согласия и начала исследования препарата для лечения симптомов со стороны центральной нервной системы (ЦНС).
7. Местная лучевая терапия (ЛТ) разрешена по мере необходимости для надлежащего лечения симптомов, пока сохраняется измеримое поражение ЦНС.
8. ЛТ всего головного мозга может быть использована без предварительно определенного периода вымывания перед началом исследуемой терапии, если облученное поражение не является единственным измеримым поражением, или если пациент соответствует критериям на основании положительного цитологического исследования спинномозговой жидкости.
9. Пациенты могут продолжать терапию таргетным агентом, если заболевание ЦНС развилось во время приема агента, и для определенных схем, которые считаются безопасными в сочетании с терапией против PD 1.
10. Будьте готовы предоставить ткань из архивного образца ткани у выбранных пациентов, если это возможно.
11. Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).

12. Демонстрация адекватной функции органов, как определено в таблице 3, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 10 дней после начала лечения.

    Таблица 3.

13. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

14. Субъекты женского пола детородного возраста (раздел 4.8.2) должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции, как указано в разделе 4.8.2. Противозачаточные средства на время исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

    Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

15. Субъекты мужского пола детородного возраста (раздел 4.8.2) должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, как указано в разделе 4.8.2. Контрацепция, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения после первой дозы лечения, в зависимости от того, что короче.
2. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
3. Имеет известную историю активной бациллы туберкулеза (ТБ)
4. Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
5. Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не выздоровел (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.

6. Проходил ранее химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию, кроме заранее определенных разрешенных агентов, подробно описанных в разделе 4.2.6, или кто не выздоровел (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом.

   Примечание. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.

   Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала терапии.

7. Все крупные операции, включая предшествующие операции на головном мозге, в течение 3 недель после начала исследуемой терапии.
8. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
9. Субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они не используют стероиды с возрастающей дозой для лечения метастазов в головной мозг на момент получения согласия на исследование и начала приема исследуемого препарата, а в ЦНС остается измеримое поражение, как указано в разделе 4.2.6.
10. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
11. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов, признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
12. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
13. Предшествующее прогрессирование заболевания на терапии анти-PD-1
14. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
15. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
16. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
17. Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
18. Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (HCV) (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
19. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.
20. Противопоказания к МРТ.
21. Пациенты с состоянием, связанным с их раком или лептоменингеальным заболеванием, требующим срочного вмешательства, которое не было клинически управляемо или стабилизировано до момента согласия.
22. Метастазы в головной мозг с риском масс-эффекта, которые противопоказали бы люмбальную пункцию, как подробно описано в разделе 6.1.2.8.3.
23. Живые вакцины в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются.