Efeito de Cinnamomum Cassia sobre IGF1 e Controle Metabólico em Pacientes com DM2 Sem Controle Glicêmico Tratados com Metformina (CICAFAC1)

Introdução:

O DM2 é uma doença crônica, considerada um problema de saúde pública, cenário em que a cada ano aumenta o número de pessoas acometidas, apresenta alta prevalência no país do investigador, 9,4% (ENSANUT 2016), o que ocasiona alta morbidade e mortalidade. Conceitualmente é definida como uma síndrome heterogênea originada pela interação genético-ambiental e caracterizada por uma hiperglicemia crônica, consequência de uma deficiência na secreção ou ação da insulina, que desencadeia complicações agudas (cetoacidose e coma hiperosmolar), crônicas microvasculares ( retinopatias) e neuropatias) e macrovasculares (doenças coronárias, cerebrovasculares e vasculares periféricas).

Hormônios de crescimento, como o IGF1, com importantes efeitos biológicos no metabolismo, demonstraram promover a absorção de glicose em certos tecidos periféricos. Foi demonstrado que o IGF1 se liga aos receptores de insulina para estimular o transporte de glicose na gordura e no músculo, inibindo a produção de glicose hepática ao diminuir a glicose no sangue e, ao mesmo tempo, suprimir a secreção de insulina, aumentar a sensibilidade à insulina e melhorar o perfil lipídico.

Para o tratamento do DM2, o uso de produtos botânicos pode melhorar o metabolismo da glicose por efeito hipoglicemiante, bem como de lipídios e antioxidantes, extratos aquosos de cinamomo de cássia demonstraram aumentar a captação de glicose e a síntese de glicogênio in vitro e aumentar a fosforilação da insulina receptor com possível efeito no receptor IGF1.

O surgimento de outras terapias pode gerar novos tratamentos para pacientes com DM2, que por sua vez reduzem custos e ajudam a melhorar a qualidade de vida.

Justificação:

A prevalência de diabetes e descontrole metabólico é alta tanto no México como no mundo e condiciona o desenvolvimento de complicações a longo prazo. As concentrações de IGF1 no sangue estão diminuídas nos pacientes com diabetes mellitus e por seus efeitos semelhantes aos da insulina no metabolismo da glicose ao normalizar esta pode produzir controle do diabetes.

Estudos in vitro demonstraram que a cinamomo cássia aumenta a captação de glicose, a síntese de glicogênio e a fosforilação do receptor de insulina. Em humanos, foi confirmado que aumenta os níveis de peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1), favorece a ativação do receptor ativado por proliferadores de peroxissomos (PPAR-γ e PPAR-α) promovendo a sensibilidade à insulina, bem como inibe a 3-hidroxi 3-metilglutaril coenzima A redutase para reduzir a síntese de colesterol e tem um efeito vasodilatador por atividade na enzima óxido nítrico sintase.

Cinnamomum cassia também tem uma proposta sobre a sinalização dos receptores IGF1 (GRB2), que ativados pela fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) controlam a proliferação do IGF1, este IGF1 tendo níveis reduzidos em pacientes com diabetes torna-se um alvo terapêutico para melhora do controle metabólico. No entanto, a aplicação direta de IGF1 tem como principal limitação efeitos colaterais importantes que inibiram seu uso, por isso pretende-se avaliar o efeito estimulatório sobre IGF1 com cinamomo cássia considerando fitofármaco de boa qualidade e baixos efeitos colaterais.

Hipótese geral:

Cinnamomum cassia atua como potencializador da resposta insulínica do IGF1 e no controle metabólico em pacientes com DM2 sem controle glicêmico tratados com metformina em baixas doses.

Metas:

GERAL Avaliar o efeito da cinamomo cássia como potencializador da resposta insulínica do IGF1 no controle metabólico em pacientes com DM2 sem controle glicêmico tratados com metformina.

ESPECÍFICO

Analisar o efeito antes e após a administração oral diária de 850mg de metformina mais 3g de cinamomo cássia em comparação com placebo por 90 dias em:

• Níveis de IGF1.
• Valor de glicose em jejum, HbA1c, triglicerídeos, colesterol total, colesterol de alta densidade, colesterol de baixa densidade, colesterol de muito baixa densidade, pressão arterial sistólica e diastólica, peso corporal.

SECUNDÁRIO

Analisar o efeito antes e após a administração oral diária de 850mg de metformina mais 3g de cinamomo cássia em comparação com placebo por 90 dias em:

• Sensibilidade à insulina, índice de massa corporal (IMC), circunferência da cintura, % de gordura corporal.
• Determinar a adesão farmacológica e tolerabilidade de CC e placebo.

universo de trabalho:

Pacientes com DM2, (homens e mulheres com diagnóstico recente, tratados com 850 mg de metformina diariamente, sem controle glicêmico). Moradores de Guadalajara e área metropolitana e que para o desenvolvimento do protocolo irão às instalações do Centro Médico Nacional do Oeste, Hospital de Especialidades.

Tamanho da amostra:

Foi calculado de acordo com a seguinte fórmula para ensaios clínicos: n= 2 [ (Zα - Z1-β) (δ) / d] 2 Dois grupos de trabalho serão formados aleatoriamente, que serão integrados da seguinte forma: 1) um grupo de 14 pacientes (7 mulheres e 7 homens) com DM2 sem controle adequado, tratados com metformina 850 mg ao dia, que receberão 1 g de cinamomo cássia por via oral a cada 8 horas, durante 90 dias, e 2) um grupo de 14 pacientes (7 mulheres e 7 homens) com DM2 sem controle adequado, tratados com metformina 850 mg ao dia, que receberão 1 g de placebo (magnésia calcinada) por via oral a cada 8 horas, durante 90 dias. Dessa forma, o número total de participantes necessários para o estudo será de, no mínimo, 28 voluntários.

Variáveis:

Variável independente:

Intervenção farmacológica:

• Grupo intervenção: Administração de metformina 850mg ao dia e cinamomo cássia 1g via oral antes de cada refeição, por 90 dias.
• Grupo controle: Administração de metformina 850mg ao dia e placebo aprovado 1g (magnésia calcinada) por via oral antes de cada refeição, por 90 dias.

Variáveis ​​dependentes:

Variáveis ​​dependentes de resultados primários:

• Determinações laboratoriais: IGF1, glicemia de jejum, HbA1c, perfil lipídico.
• Determinações clínicas: pressão arterial sistólica e diastólica, peso corporal.

Variáveis ​​de resultados secundários dependentes:

• Determinações laboratoriais: creatinina sérica, perfil hepático.
• Determinações clínicas: Sensibilidade à insulina, índice de massa corporal, circunferência da cintura e percentual de adiposidade.

Variáveis ​​intervenientes:

• Dieta.
• Exercício e atividade física.
• Fase do ciclo menstrual.
• Era.
• Gênero.

Procedimentos clínicos:

Todas as determinações antropométricas e de sinais vitais, bem como os procedimentos de interrogatório, exame físico e integração da história clínica correspondente serão realizados por meio de métodos universalmente aceitos e de acordo com a Lei Geral de Saúde, em seu Regulamento sobre a Prestação de Serviços de Assistência Médica.

A história e a exploração clínica serão realizadas na primeira visita do participante para estabelecer a elegibilidade para continuar no estudo. Todos os dados positivos e clinicamente interessantes serão registrados no caderno de coleta de dados (CRD).

Procedimentos paraclínicos:

Durante cada uma das visitas agendadas à unidade de investigação será necessário determinar um estudo de química clínica, para o efeito será imprescindível a colheita de amostras de sangue e o seu posterior processamento. Para a coleta de todas as amostras de sangue em cada uma das visitas ao centro de pesquisa todos os participantes serão citados às 8h00 e será um requisito indispensável em cada uma das coletas de amostras que vierem em jejum de 12 horas.

Uma vez coletada a amostra de sangue, o paciente receberá orientações gerais e recomendações sobre dieta e exercícios para um estilo de vida saudável. A partir da 3ª visita será avaliada a adesão ao tratamento, esta determinação será feita com a seguinte fórmula, considerando como aceitável um valor ≥ 80%:

Taxa de adesão (%) = Número total de cápsulas que ingeriu / Número total de cápsulas que deveria ter ingerido = Resultado multiplicado por 100.

Controle de qualidade em procedimentos:

Os procedimentos de gestão da qualidade e da informação terão as seguintes estratégias de controle de qualidade:

• Revisão do banco de dados em duplicado.
• Comparação eletrônica de banco de dados duplicado.
• Revisão estatística da qualidade da informação.
• Ajuste estatístico da informação.
• Cálculo em duplicado dos parâmetros estatísticos de controle de qualidade.

Gerenciamento e análise de dados:

Banco de Dados Todos os participantes terão um prontuário clínico completo durante o desenvolvimento do estudo. Todos os dados clínicos e bioquímicos que forem submetidos à análise estatística deverão ser registrados no CRD correspondente de cada participante. A base de dados será desenvolvida a partir dos CRDs, conforme codificação incluída no referido documento, em * .xls formato do programa Microsoft Excel. A atualização e verificação do banco de dados inicial serão feitas sempre que novos dados forem obtidos ao longo do desenvolvimento do trabalho de campo. Depois que todos os participantes concluírem todas as visitas da fase de trabalho de campo do estudo, será realizada uma revisão, verificação e validação final do banco de dados inicial. Quando verificada a ausência de erros na base de dados inicial, esta será convertida para o formato de análise sob o pacote estatístico SPSS versão 21 ou superior para Windows.

Análise estatística:

Os procedimentos estatísticos mais adequados e confiáveis ​​para a análise dos dados serão decididos com base no resultado do teste de normalidade. Em geral, a estatística descritiva utilizada na apresentação dos dados incluirá medidas qualitativas em frequência e porcentagem e medidas quantitativas de tendência central e dispersão (média aritmética e desvio padrão), quando considerado apropriado incluirá também mediana, valores mínimos e máximos ou dispersão gamas.

Para todos os casos, a significância será p ≤ 0,05. Todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose de tratamento de intervenção serão levados em consideração na análise estatística como parte da análise de intenção de tratar dos indivíduos eliminados.

Marco ético e legal:

Todos os procedimentos e atividades realizadas durante o desenvolvimento deste ensaio clínico serão realizados em total conformidade com as disposições legais da Lei Geral de Saúde dos Estados Unidos Mexicanos e de acordo com os princípios éticos para pesquisa farmacológica em seres humanos detalhados na última revisão da Declaração de Helsinque e da Conferência Internacional de Harmonização.

O protocolo de pesquisa será submetido à aprovação do Comitê de Pesquisa local do Hospital de Especialidades do National Medical Center of the West. O estudo está classificado dentro da Lei Geral de Saúde e suas regulamentações sobre pesquisas em seres humanos como de risco maior que o mínimo, por se tratar de um estudo farmacológico com risco potencial; para o qual é necessário obter um consentimento sob informação escrita assinada no início do estudo. O documento será assinado em duas vias pelo participante, duas testemunhas externas à equipe de pesquisa e preferencialmente familiares ou amigos do participante, e pelo pesquisador principal do centro. Uma das duplicatas do consentimento informado permanecerá com o investigador principal, enquanto a outra será entregue ao participante do estudo.

De acordo com as diretrizes de boa prática clínica, todos os participantes do estudo serão identificados apenas por iniciais e número no banco de dados. Os registros e resultados laboratoriais estarão disponíveis apenas para os pesquisadores principais, e com as restrições da lei para o participante.

Conflitos de interesse:

Não há conflitos de interesse para a condução do estudo. A informação obtida neste estudo será disponibilizada a investigadores privilegiados envolvidos no desenvolvimento do mesmo.