Estudo de ABX-1431 em pacientes adultos com síndrome de Tourette ou transtorno de tique motor crônico

Critério de inclusão:

1. O paciente é homem ou mulher ≥ 18 a 64 anos de idade na Visita de Triagem.
2. O paciente tem diagnóstico de Síndrome de Tourette ou Transtorno de Tique Motor Crônico, conforme definido pelos critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quinta Edição (DSM-5).
3. Os resultados YGTSS-TTS do paciente devem ser ≥ 22 (intervalo 0-50) na consulta inicial/randomização.
4. Na visita inicial/de randomização, os pacientes devem estar tomando um regime estável de medicamentos para tiques e comorbidades por 30 dias e deve-se esperar que permaneçam em um regime estável de medicamentos durante este estudo. Pacientes que não recebem medicação para TS podem participar. Pacientes que interromperam recentemente a medicação para tiques devem tê-la interrompido por pelo menos 30 dias. Para medicamentos neurolépticos (por exemplo, risperidona, aripiprazol), o período mínimo de descontinuação é de 30 dias antes da visita inicial/randomização. Para medicamentos neurolépticos de depósito injetáveis, o período mínimo de descontinuação é de um ciclo de dosagem mais 14 dias. (Consulte a Inclusão 'f' para o período de descontinuação da medicação canabinóide em pacientes que usam esses produtos para tiques.)
5. O paciente é legalmente competente, foi informado sobre a natureza e o escopo da relevância do estudo, concorda voluntariamente em participar, concorda com as restrições do estudo e assinou o termo de consentimento informado (TCLE) aprovado pelo Comitê de Ética em Revisão (ERC).
6. Os pacientes que usam medicamentos canabinóides para seus tiques devem descontinuar seu uso pelo menos 14 dias antes da visita de linha de base/randomização. O investigador e o paciente devem ter certeza de que esses pacientes não precisarão desses medicamentos durante o estudo até 14 dias após a última dose do medicamento do estudo. Exemplos de canabinóides incluem cannabis em qualquer forma, nabilona ou medicamentos contendo Δ9-tetrahidrocanabinol (THC), como nabiximols (Sativex®) ou dronabinol. O uso de canabinóides recreativos durante este estudo não é permitido.
7. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo [gonadotrofina coriônica humana (hCG) sérica ou urinária] na visita de triagem e outras visitas indicadas. Eles devem praticar um regime contraceptivo altamente eficaz, confiável e clinicamente aprovado durante o estudo (por exemplo, taxa de falha teórica inferior a 1% ao ano, conforme descrito no relatório Heads of Medicines Agencies: Clinical Trials Facilitation Group de 2014 sobre contracepção em ensaios clínicos, que incluem contracepção hormonal oral ou parenteral ou implantada, contracepção hormonal de liberação de anel vaginal (por exemplo, Nuvaring, dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino). Mulheres na pós-menopausa podem entrar neste estudo. Mulheres pós-menopáusicas são definidas como aquelas sem menstruação nos últimos 12 meses e com hormônio folículo-estimulante (FSH) sérico na faixa pós-menopausa. Mulheres cirurgicamente estéreis podem entrar neste estudo com documentação escrita do procedimento cirúrgico.
8. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar um preservativo com parceiros sexuais durante este estudo até 14 dias após a última dose da medicação do estudo. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a se abster de doar esperma por 3 meses após a conclusão deste estudo.

Critério de exclusão:

1. O paciente está tomando fortes indutores ou inibidores do citocromo P450 (CYP)3A4/5 ou CYP2C9. Exemplos de indutores fortes do CYP3A4/5 incluem carbamazepina, efavirenz, nevirapina, barbitúricos, pioglitazona, modafinil, enzalutamida, oxcarbazepina, rifampicina, erva de São João (Hypericum perforatum) e fenitoína. Exemplos de inibidores potentes do CYP3A4/5 incluem atazanavir, boceprevir, claritromicina, suco de toranja, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, suboxone, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol. Exemplos de indutores/inibidores fortes do CYP2C9 incluem carbamazepina, enzalutamida, fluconazol, ácido valpróico, fenobarbital, nevirapina, rifampicina e erva de São João.
2. O paciente tem evidência de abuso ou dependência de álcool, conforme definido pelos critérios do DSM-5, com dois ou mais dos 11 critérios na visita de triagem ou dentro de 1 ano antes da visita de triagem.
3. O paciente tem evidência de abuso de drogas ou produtos químicos (exceto nicotina), conforme definido pelos critérios do DSM-5, na visita de triagem ou dentro de 1 ano antes da visita de triagem. O paciente tem evidência de dependência de maconha ou cannabis ou foi tratado para dependência de cannabis, conforme definido pelos critérios do DSM-5, na visita de triagem ou dentro de 1 ano antes da visita de triagem. (Pacientes aos quais são prescritos estimulantes não devem ser avaliados para Transtorno do Uso de Estimulantes. Os pacientes que usam medicamentos à base de canabinóides (por exemplo, cannabis em qualquer forma, nabilona ou medicamentos contendo THC) para tratamento da Síndrome de Tourette com o conhecimento do investigador não devem ser avaliados para Transtorno do Uso de Cannabis, mas esses pacientes devem cumprir os requisitos de abstinência para este estudo (Ver Inclusão 'f')). Os pacientes que tiverem uma triagem de drogas na urina positiva na visita de triagem para drogas diferentes das permitidas, conforme indicado neste critério, serão excluídos.
4. O paciente não está disposto a cumprir as restrições do estudo, incluindo abstinência de cannabis e álcool desde a visita inicial/randomização até o telefonema de acompanhamento 14 dias após a última dose da medicação do estudo.
5. Os pacientes que recebem terapia psicológica contínua para tiques, como Treinamento de Reversão de Hábitos ou Intervenção Comportamental Abrangente para tiques, são excluídos. Os pacientes que concluíram a terapia comportamental para tiques pelo menos 30 dias antes da visita de linha de base/randomização podem participar.
6. A paciente é uma mulher lactante ou grávida, ou uma mulher que pretende engravidar dentro de 90 dias após a última dose da medicação do estudo.

7. O paciente apresenta um ou mais dos seguintes resultados laboratoriais na visita de triagem:

   • Aspartato transaminase (AST) > 3 x limite superior do normal (ULN)
   • Alanina transaminase (ALT) > 3 x LSN
   • Bilirrubina total > 2 x LSN (a menos que devido à síndrome de Gilbert)

8. O paciente tem uma depuração de creatinina estimada inferior a 60 mL/minuto na visita de triagem. A depuração de creatinina (Clcr) é estimada pela equação de Cockcroft-Gault (C-G) a partir de uma determinação de creatinina sérica pontual (mg/dL) usando a seguinte fórmula:

   CLcr (mL/min) = [140 - idade (anos)] × peso (kg) / 72 × creatinina sérica (mg/dL)] × [0,85 para pacientes do sexo feminino]

9. O paciente tem um nível de albumina sérica abaixo do intervalo normal do laboratório na visita de triagem e o médico não pode descartar insuficiência hepática com base na consideração de sintomas clínicos, sinais clínicos e outros testes laboratoriais. (O médico pode decidir que um valor baixo de albumina sérica é clinicamente insignificante ou o teste pode ser repetido.)
10. O paciente tem infecção crônica sintomática pelo vírus da hepatite B e/ou hepatite C. Indivíduos soropositivos assintomáticos sem manifestações clínicas ou clínicas laboratoriais de hepatite podem ser inscritos.
11. O paciente tem uma anormalidade clinicamente significativa no ECG na visita de triagem.
12. Pacientes com histórico de câncer serão excluídos, com duas exceções: Pacientes com histórico de carcinoma escamoso ou basocelular da pele tratados com sucesso documentado de terapia curativa > 3 meses podem ser incluídos. Pacientes com câncer e em remissão sem tratamento por pelo menos 2 anos antes da Visita de Triagem podem ser inscritos.
13. O paciente tem Síndrome de Tourette ou Transtorno de Tique Motor Crônico e também tem retardo mental, transtorno do espectro autista (TEA), distonia ou transtorno de estresse pós-traumático (TEPT). O retardo mental pode ser definido pelo histórico médico. (Se o histórico médico disponível do paciente não for claro, o investigador pode usar qualquer teste de triagem validado, como a Escala Abreviada de Inteligência Wechsler (WASI-II); um quociente de inteligência < 80 (bem abaixo da média) é uma exclusão). TEA e TEPT podem ser determinados pelo histórico médico. (Se o histórico médico disponível do paciente não for claro, o investigador pode usar os critérios diagnósticos para TEA e TEPT, conforme definido pelo DSM-5.)
14. O paciente tem condições médicas confusas, como infecção ativa, imunodeficiência primária ou adquirida (o teste de HIV não é obrigatório), diabetes não controlado (ou seja, diabetes tipo 1 ou 2 conhecido com nível de HbA1c mais recente > 9,0% ou não teve uma medição de HbA1c no passado 12 meses), doença cardíaca clinicamente significativa (ou seja, anormalidades significativas da condução cardíaca, hipertensão não controlada, infarto do miocárdio, arritmia cardíaca ou angina instável < 6 meses antes da inscrição, Grau II ou superior da New York Heart Association (NYHA) insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca grave arritmia que requer medicação, grau II ou maior doença vascular periférica e história de acidente vascular cerebral dentro de 6 meses), doença renal clinicamente significativa (por exemplo, lesão renal aguda (por exemplo, hematúria, oligoúria ou aumento agudo na creatinina sérica de ≥ 0,5 mg / dL (≥ 44 umol/L)) ou doença renal crônica definida por taxa de filtração glomerular estimada < 60 ml / min ou oligoúria), ou um qualquer suspeita de insuficiência hepática. (Consulte Exclusões 'g' 'h' e 'i' para os limites de exclusão de testes de laboratório.) Os médicos devem confiar no histórico médico, no exame físico e nos testes laboratoriais especificados no protocolo para excluir indivíduos com essas condições.
15. O paciente tem um diagnóstico de qualquer comorbidade psiquiátrica, como transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, transtorno de ansiedade e/ou depressão e passou por uma mudança na terapia nos 30 dias anteriores à visita de linha de base/randomização ou precisa de uma mudança na tratamento. Pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo estável ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade ou depressão que não requeiram alteração na terapia podem ser inscritos. Pacientes com histórico de psicose ou esquizofrenia em qualquer momento são excluídos.
16. O paciente tem um histórico de ideação suicida com intenção de agir ou um plano para agir, ou uma tentativa de suicídio nos últimos 3 anos anteriores à visita de linha de base/randomização.
17. O paciente participou de um estudo investigativo para medicamentos com a última visita dentro de 1 mês para um agente não biológico e 90 dias para um agente biológico da visita inicial/randomização. O volume total de sangue doado nos últimos 56 dias não pode ultrapassar 450 mL.
18. O paciente é funcionário do site investigativo ou patrocinador ou parente próximo de um funcionário do site investigativo.
19. O paciente tem intolerância ou hipersensibilidade ao medicamento experimental, ABX-1431 ou aos excipientes. Os excipientes utilizados na formulação das cápsulas são celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio (origem vegetal) e cápsulas de gelatina. Os invólucros das cápsulas são compostos de gelatina, óxido de ferro vermelho e dióxido de titânio.