Studie ABX-1431 u dospělých pacientů s Tourettovým syndromem nebo chronickou motorickou tikovou poruchou

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientem je muž nebo žena ve věku ≥ 18 až 64 let při screeningové návštěvě.
2. Pacient má diagnózu Tourettova syndromu nebo chronické motorické tikové poruchy, jak je definováno v diagnostickém a statistickém manuálu duševních poruch, páté vydání (DSM-5) kritérií.
3. Výsledky YGTSS-TTS pacienta musí být ≥ 22 (rozsah 0-50) při základní/randomizační návštěvě.
4. Při výchozí/randomizační návštěvě musí pacienti užívat stabilní lékový režim pro tiky a komorbidity po dobu 30 dnů a musí se očekávat, že během této studie zůstanou na stabilním lékovém režimu. Zúčastnit se mohou pacienti, kteří nedostávají žádné léky na TS. Pacienti, kteří nedávno vysadili léky na tiky, je musí vysadit alespoň na 30 dní. U neuroleptických léků (např. risperidon, aripiprazol) je minimální období vysazení 30 dní před základní/randomizační návštěvou. U injekčních depotních neuroleptik je minimální období vysazení jeden dávkovací cyklus plus 14 dní. (Viz zařazení „f“ pro období přerušení léčby kanabinoidy u pacientů užívajících tyto produkty pro tiky.)
5. Pacient je právně způsobilý, byl informován o povaze a rozsahu relevance pro studii, dobrovolně souhlasí s účastí, souhlasí s omezeními studie a podepsal informovaný souhlas (ICF) schválený Etickou kontrolní komisí (ERC).
6. Pacienti užívající kanabinoidní léky pro své tiky musí přerušit jejich užívání alespoň 14 dní před základní/náhodnou návštěvou. Zkoušející a pacient si musí být jisti, že tito pacienti nebudou vyžadovat tyto léky po dobu trvání studie do 14 dnů po poslední dávce studovaného léku. Příklady kanabinoidů zahrnují konopí v jakékoli formě, léky obsahující nabilon nebo A9-tetrahydrokanabinol (THC), jako jsou nabiximoly (Sativex®) nebo dronabinol. Užívání rekreačních kanabinoidů během této studie není povoleno.
7. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test [lidský choriový gonadotropin v séru nebo moči (hCG)] při screeningové návštěvě a dalších indikovaných návštěvách. Během studie musí praktikovat vysoce účinný, spolehlivý a lékařsky schválený antikoncepční režim (např. teoretická míra selhání nižší než 1 % ročně, jak je popsáno ve zprávě Heads of Medicines Agencies: Clinical Trials Facilitation Group o antikoncepci v klinických studiích z roku 2014, které zahrnují perorální nebo parenterální nebo implantovanou hormonální antikoncepci, hormonální antikoncepci uvolňující vaginální kroužek (např. Nuvaring, nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém). Do této studie se mohou přihlásit ženy po menopauze. Postmenopauzální ženy jsou definovány jako ženy bez menstruace v posledních 12 měsících a se sérovým folikuly stimulujícím hormonem (FSH) v postmenopauzálním rozmezí. Ženy, které jsou chirurgicky sterilní, mohou do studie vstoupit s písemnou dokumentací chirurgického výkonu.
8. Mužští pacienti musí být ochotni používat kondom se sexuálními partnery během této studie až do 14 dnů po poslední dávce studovaného léku. Pacienti mužského pohlaví musí být ochotni zdržet se darování spermatu po dobu 3 měsíců po dokončení této studie.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient užívá silné induktory nebo inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A4/5 nebo CYP2C9. Příklady silných induktorů CYP3A4/5 zahrnují karbamazepin, efavirenz, nevirapin, barbituráty, pioglitazon, modafinil, enzalutamid, oxkarbazepin, rifampicin, třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) a fenytoin. Příklady silných inhibitorů CYP3A4/5 zahrnují atazanavir, boceprevir, klarithromycin, grapefruitový džus, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, suboxon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telithromycin a vorikonazol. Příklady silných induktorů/inhibitorů CYP2C9 zahrnují karbamazepin, enzalutamid, flukonazol, kyselinu valproovou, fenobarbital, nevirapin, rifampicin a třezalku tečkovanou.
2. Pacient má známky zneužívání alkoholu nebo závislosti, jak je definováno kritérii DSM-5, se dvěma nebo více z 11 kritérií při screeningové návštěvě nebo během 1 roku před screeningovou návštěvou.
3. Pacient má důkazy o zneužívání drog nebo chemikálií (kromě nikotinu), jak je definováno kritérii DSM-5, při screeningové návštěvě nebo během 1 roku před screeningovou návštěvou. Pacient má při screeningové návštěvě nebo během 1 roku před screeningovou návštěvou důkaz o závislosti na marihuaně nebo konopí nebo byl léčen pro závislost na konopí, jak je definováno podle kritérií DSM-5. (Pacienti, kterým jsou předepsána stimulancia, by neměli být vyšetřováni na poruchu užívání stimulantů. Pacienti, kteří s vědomím zkoušejícího užívají léky na bázi kanabinoidů (např. konopí v jakékoli formě, nabilon nebo léky obsahující THC) k léčbě Tourettova syndromu, by neměli být vyšetřováni na poruchu užívání konopí, ale tito pacienti musí dodržovat abstinenční požadavky této studie (viz zařazení „f“)). Pacienti, kteří mají při screeningové návštěvě pozitivní test na drogy v moči na jiné než povolené léky, jak je uvedeno v tomto kritériu, jsou vyloučeni.
4. Pacient není ochoten dodržovat studijní omezení včetně abstinence od konopí a alkoholu od základní/randomizační návštěvy až do následného telefonického hovoru 14 dní po poslední dávce studijního léku.
5. Pacienti, kteří dostávají pokračující psychologickou terapii pro tiky, jako je školení o změně návyku nebo komplexní behaviorální intervence pro tiky, jsou vyloučeni. Zúčastnit se mohou pacienti, kteří dokončili behaviorální terapii pro tiky alespoň 30 dní před základní/randomizační návštěvou.
6. Pacientkou je kojící nebo březí žena nebo žena, která zamýšlí otěhotnět do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.

7. Pacient má při screeningové návštěvě jeden nebo více z následujících laboratorních výsledků:

   • Aspartáttransamináza (AST) > 3 x horní hranice normálu (ULN)
   • Alanin transamináza (ALT) > 3 x ULN
   • Celkový bilirubin > 2 x ULN (pokud není způsoben Gilbertovým syndromem)

8. Pacient má při screeningové návštěvě odhadovanou clearance kreatininu nižší než 60 ml/min. Clearance kreatininu (Clcr) se odhaduje pomocí Cockcroft-Gaultovy (C-G) rovnice z bodového stanovení kreatininu v séru (mg/dl) pomocí následujícího vzorce:

   CLcr (ml/min) = [140 – věk (roky)] × hmotnost (kg) / 72 × sérový kreatinin (mg/dl)] × [0,85 pro pacientky]

9. Pacient má při screeningové návštěvě hladinu sérového albuminu pod normálním laboratorním rozmezím a lékař nemůže vyloučit jaterní insuficienci na základě zvážení klinických příznaků, klinických příznaků a dalších laboratorních testů. (Lékař může rozhodnout, že nízká hodnota sérového albuminu je klinicky nevýznamná, nebo může být test opakován.)
10. Pacient má symptomatickou chronickou infekci virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C. Mohou být zařazeni asymptomatičtí séropozitivní jedinci bez klinických nebo klinických laboratorních projevů hepatitidy.
11. Pacient má při screeningové návštěvě klinicky významnou abnormalitu na EKG.
12. Pacienti s rakovinou v anamnéze budou vyloučeni se dvěma výjimkami: Mohou být zařazeni pacienti s anamnézou spinocelulárního nebo bazaliomu kůže léčených s prokázaným úspěchem kurativní terapie > 3 měsíce. Mohou být zařazeni pacienti s rakovinou a v remisi bez léčby po dobu alespoň 2 let před screeningovou návštěvou.
13. Pacient trpí Tourettovým syndromem nebo chronickou motorickou tikovou poruchou a má také mentální retardaci, poruchu autistického spektra (ASD), dystonii nebo posttraumatickou stresovou poruchu (PTSD). Mentální retardace může být definována anamnézou. (Pokud není dostupná anamnéza pacienta jasná, může zkoušející použít jakýkoli validovaný screeningový test, jako je Wechslerova zkrácená škála inteligence (WASI-II); inteligenční kvocient < 80 (hluboce pod průměrem) je vyloučením). ASD a PTSD mohou být určeny anamnézou. (Pokud není dostupná anamnéza pacienta jasná, může zkoušející použít diagnostická kritéria pro ASD a PTSD, jak je definováno v DSM-5.)
14. Pacient má matoucí zdravotní stavy, jako je aktivní infekce, primární nebo získaná imunodeficience (testování HIV není povinné), nekontrolovaný diabetes (tj. známý diabetes typu 1 nebo 2 s nejnovější hladinou HbA1c > 9,0 % nebo neměl v minulosti naměřený HbA1c 12 měsíců), klinicky významné srdeční onemocnění (tj. významné poruchy srdečního vedení, nekontrolovaná hypertenze, infarkt myokardu, srdeční arytmie nebo nestabilní angina pectoris < 6 měsíců do zařazení, New York Heart Association (NYHA) II. nebo vyšší městnavé srdeční selhání, závažné srdeční selhání arytmie vyžadující léčbu, periferní vaskulární onemocnění stupně II nebo vyšší a cerebrovaskulární příhoda v anamnéze během 6 měsíců), klinicky významné onemocnění ledvin (např. akutní poškození ledvin (např. hematurie, oligourie nebo akutní zvýšení sérového kreatininu o ≥ 0,5 mg) / dl (≥ 44 umol/l)) nebo chronické onemocnění ledvin definované odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace < 60 ml/min nebo oligourií), nebo žádné podezření na jaterní nedostatečnost. (Viz Vyloučení 'g' 'h' a 'i' pro limity vyloučení laboratorních testů.) Lékaři by se měli spoléhat na anamnézu, fyzikální vyšetření a laboratorní testy specifikované v protokolu, aby vyloučili jedince s těmito stavy.
15. Pacient má diagnózu jakékoli psychiatrické komorbidity, jako je obsedantně kompulzivní porucha, porucha pozornosti s hyperaktivitou, úzkostná porucha a/nebo deprese, a během 30 dnů před základní/randomizační návštěvou prodělal změnu v terapii nebo potřebuje změnu léčba. Mohou být zařazeni pacienti se stabilní obsedantně kompulzivní poruchou nebo poruchou pozornosti s hyperaktivitou nebo depresí nevyžadující žádnou změnu terapie. Pacienti s psychózou nebo schizofrenií v minulosti v jakékoli době jsou vyloučeni.
16. Pacient měl v minulosti sebevražedné myšlenky s úmyslem jednat nebo plán jednat, nebo pokus o sebevraždu v posledních 3 letech předcházejících základní/randomizační návštěvě.
17. Pacient se zúčastnil výzkumné studie pro léky s poslední návštěvou do 1 měsíce pro nebiologickou látku a 90 dní pro biologickou látku základní/randomizační návštěvy. Celkový objem krve darované za posledních 56 dní nesmí překročit 450 ml.
18. Pacient je zaměstnancem vyšetřovacího místa nebo sponzorem nebo blízkým příbuzným zaměstnance vyšetřovacího místa.
19. Pacient trpí nesnášenlivostí nebo přecitlivělostí na hodnocený léčivý přípravek, ABX-1431 nebo pomocné látky. Pomocné látky použité ve formulaci tobolek jsou mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, stearát hořečnatý (rostlinného původu) a želatinové tobolky. Plášť tobolky se skládá z želatiny, červeného oxidu železitého a oxidu titaničitého.