Estudo de pembrolizumabe com pemetrexede e oxaliplatina em pacientes com câncer colorretal metastático quimiorrefratário

Critério de inclusão:

• O paciente deve ter consentido em participar e, antes de iniciar os procedimentos específicos do estudo, deve ter assinado e datado um formulário de consentimento apropriado aprovado pelo IRB que esteja em conformidade com as diretrizes federais e institucionais para o tratamento do estudo.
• O status de desempenho ECOG deve ser 0 ou 1.
• Deve haver confirmação histológica ou citológica de um diagnóstico de adenocarcinoma colorretal microssatélite estável (MSS) usando IHC certificado pela CLIA ou teste MSI baseado em PCR.
• Doença metastática ou localmente avançada não passível de cirurgia curativa e/ou radioterapia.
• Deve haver documentação por PET/TC, tomografia computadorizada ou ressonância magnética de que o paciente tem evidência de doença metastática mensurável de acordo com RECIST 1.1.
• Os pacientes devem ter feito tratamento prévio para metastático ou irressecável para cura do câncer colorretal com quimioterapia padrão, incluindo quimioterapia à base de fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano e, se RAS do tipo selvagem, uma terapia anti-EGFR.

• No momento da entrada no estudo, as contagens de sangue realizadas dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo devem atender aos seguintes critérios:

  • ANC deve ser maior ou igual a 1500/mm3;
  • A contagem de plaquetas deve ser maior ou igual a 100.000/mm3; e
  • A hemoglobina deve ser maior ou igual a 9 g/dL.

• Os seguintes critérios para evidência de função hepática adequada realizada dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo devem ser atendidos:

  • A bilirrubina total deve ser menor ou igual a 1,5 x LSN.
  • AST e ALT devem ser menores ou iguais a 2,5 x LSN para o laboratório, exceto na presença de metástase hepática conhecida, em que as transaminases podem ser de até 5 x LSN.
  • A fosfatase alcalina deve ser menor ou igual a 3 x LSN para o laboratório.
• A relação normalizada internacional do tempo de protrombina deve ser menor ou igual a 1,5 vezes o LSN. Os pacientes tratados terapeuticamente com um agente como varfarina ou heparina poderão participar se não houver nenhuma anormalidade subjacente nos parâmetros de coagulação de acordo com o histórico médico. Para laboratórios que não relatam um ULN para o ensaio INR, use menor ou igual a 1,2 como valor para o ULN.
• A creatinina deve ser menor ou igual a 1,5 x limite superior do normal (LSN) e a depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) maior ou igual a 60mL/min.
• Todas as toxicidades hematológicas, gastrointestinais e geniturinárias da quimioterapia devem ser inferiores a grau 2 no momento em que a terapia do estudo for iniciada. (Observação: as transfusões podem ser usadas para corrigir a hemoglobina em pacientes com anemia devido à terapia que, de outra forma, seriam elegíveis para o estudo.
• Os pacientes devem ser capazes de interromper os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) 2 dias antes (5 dias para AINEs de ação prolongada), no dia e 2 dias após a administração de pemetrexed.
• Os pacientes devem poder tomar ácido fólico, vitamina B12 e dexametasona de acordo com o protocolo.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos eficazes de contracepção enquanto estiverem recebendo a terapia do estudo e por pelo menos 120 dias após a conclusão da terapia do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida da paciente.

Critério de exclusão:

• Diagnóstico de carcinoma anal ou do intestino delgado.
• Câncer colorretal diferente de adenocarcinoma, por exemplo, sarcoma, linfoma, carcinóide.
• Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose da terapia em estudo.
• Uso e/ou recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) ou radioterapia dentro de 4 semanas antes de receber a primeira dose da terapia em estudo .
• Terapia anterior com anticorpo monoclonal dentro de 4 semanas antes da primeira dose da terapia do estudo FC-10 ou que não se recuperou (ou seja, menor ou igual ao grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.
• Neuropatia maior que grau 1.
• Doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou síndrome que requer esteroides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Observação: o uso de esteróides é permitido apenas conforme indicado pelo protocolo.
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber a terapia do estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.
• História conhecida de hepatite B ou hepatite C.
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 14 dias antes do tratamento experimental.
• Infecção ativa ou infecção crônica que requer terapia sistêmica.
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doenças relacionadas à imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Terapia prévia com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação) não é permitido.
• História do transplante alogênico de órgãos.

• Qualquer uma das seguintes condições cardíacas:

  • Insuficiência cardíaca congestiva NYHA Classe III ou IV documentada,
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo,
  • Angina instável dentro de 6 meses antes da entrada no estudo,
  • Arritmia sintomática.
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
• Gastrite contínua ou ativa ou úlcera péptica.
• Presença de fluido do terceiro espaço que não pode ser controlado pela drenagem. Diáteses hemorrágicas ativas.
• História conhecida de diagnóstico prévio de tuberculose.
• História de hipersensibilidade a pembrolizumabe, pemetrexede ou oxaliplatina ou a qualquer excipiente dessas drogas.
• História conhecida ou confirmação de pneumonia ativa, pneumonite não infecciosa que requer esteróides, pneumonite atual, doença pulmonar intersticial sintomática ou evidência definitiva de doença pulmonar intersticial descrita em tomografia computadorizada, ressonância magnética ou radiografia de tórax em pacientes assintomáticos; dispnéia em repouso necessitando de oxigenoterapia contínua atual.
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da randomização.
• Outras malignidades, a menos que o paciente seja considerado livre de doença e tenha concluído a terapia para a malignidade maior ou igual a 12 meses antes da entrada no estudo. Pacientes com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 12 meses: carcinoma in situ do colo do útero e carcinoma basocelular e espinocelular da pele.
• Distúrbios psiquiátricos ou aditivos ou outras condições que, na opinião do investigador, impediriam o paciente de atender aos requisitos do estudo ou interfeririam na interpretação dos resultados do estudo.
• Gravidez ou lactação no momento da entrada no estudo.
• Uso de qualquer agente experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da terapia do estudo.