Studie pembrolizumabu s pemetrexedem a oxaliplatinou u pacientů s chemorefrakterním metastatickým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacient musí souhlasit s účastí a před zahájením konkrétních postupů studie musí podepsat a datovat příslušný formulář souhlasu schválený IRB, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi pro studijní léčbu.
• Stav výkonu ECOG musí být 0 nebo 1.
• Musí existovat histologické nebo cytologické potvrzení diagnózy mikrosatelitně stabilního (MSS) kolorektálního adenokarcinomu pomocí CLIA certifikovaného IHC nebo MSI testování na bázi PCR.
• Metastatické nebo lokálně pokročilé onemocnění, které nelze podstoupit kurativní chirurgii a/nebo radioterapii.
• Musí existovat dokumentace pomocí PET/CT skenu, CT skenu nebo MRI, že pacient má známky měřitelného metastatického onemocnění podle RECIST 1.1.
• Pacienti museli mít předchozí léčbu pro metastatický nebo neresekabilní karcinom za účelem vyléčení kolorektálního karcinomu standardní chemoterapií zahrnující chemoterapii na bázi fluoropyrimidinu, oxaliplatiny a irinotekanu a v případě RAS divokého typu anti-EGFR terapii.

• V době vstupu do studie musí krevní obraz provedený během 2 týdnů před vstupem do studie splňovat následující kritéria:

  • ANC musí být větší nebo rovno 1500/mm3;
  • Počet krevních destiček musí být větší nebo roven 100 000/mm3; a
  • Hemoglobin musí být větší nebo roven 9 g/dl.

• Musí být splněna následující kritéria pro průkaz adekvátní jaterní funkce provedené během 2 týdnů před vstupem do studie:

  • Celkový bilirubin musí být nižší nebo roven 1,5 x ULN.
  • AST a ALT musí být pro laboratoř menší nebo rovna 2,5 x ULN, s výjimkou přítomnosti známých metastáz v játrech, kde mohou být transaminázy až 5 x ULN.
  • Alkalická fosfatáza musí být pro laboratoř menší nebo rovna 3 x ULN.
• Mezinárodní normalizovaný poměr protrombinového času musí být menší nebo roven 1,5násobku ULN. Pacienti, kteří jsou terapeuticky léčeni látkou, jako je warfarin nebo heparin, se budou moci zúčastnit, pokud v anamnéze neexistuje žádná základní abnormalita v koagulačních parametrech. Pro laboratoře, které neuvádějí ULN pro stanovení INR, použijte jako hodnotu ULN hodnotu menší nebo rovnou 1,2.
• Kreatinin musí být nižší nebo roven 1,5 násobku horní hranice normálu (ULN) a naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) vyšší nebo rovna 60 ml/min.
• Všechny hematologické, gastrointestinální a genitourinární chemoterapeutické toxicity musí být nižší než stupeň 2 v době, kdy má studijní terapie začít. (Poznámka: Transfuze mohou být použity ke korekci hemoglobinu u pacientů trpících anémií z terapie, kteří by jinak byli způsobilí pro studii.
• Pacienti musí mít možnost vysadit nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDS) 2 dny před (5 dnů u dlouhodobě působících NSAID), den a 2 dny po podání pemetrexedu.
• Pacienti musí být schopni užívat kyselinu listovou, vitamín B12 a dexamethason podle protokolu.
• Pacientky ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Pacienti mužského a ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním uznávaných účinných metod antikoncepce během studie a po dobu alespoň 120 dnů po dokončení studijní terapie. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro pacientku.

Kritéria vyloučení:

• Diagnostika análního karcinomu nebo karcinomu tenkého střeva.
• Kolorektální karcinom jiný než adenokarcinom, např. sarkom, lymfom, karcinoid.
• Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studijní terapie.
• Použití a/nebo přijetí poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená terapie, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky) nebo radiační terapie během 4 týdnů před podáním první dávky studijní terapie .
• Předchozí léčba monoklonální protilátkou během 4 týdnů před první dávkou studijní terapie FC-10 nebo kdo se nezotavil (tj. méně než nebo rovný 1. stupni nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.
• Neuropatie vyšší než 1. stupně.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo zdokumentovaná anamnéza klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Poznámka: Použití steroidů je povoleno pouze tak, jak je uvedeno v protokolu.
• Přijetí živé atenuované vakcinace během 30 dnů před vstupem do studie nebo během 30 dnů po přijetí studijní terapie. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
• Známá anamnéza hepatitidy B nebo hepatitidy C.
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu nejméně čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 14 dní před zkušební léčbou.
• Aktivní infekce nebo chronická infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění souvisejících se získanou imunodeficiencí (AIDS).
• Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxickou protilátkou proti antigenu 4 asociovanému s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů) není povolen.
• Historie alogenní transplantace orgánů.

• Jakékoli z následujících srdečních stavů:

  • Zdokumentované městnavé srdeční selhání třídy NYHA III nebo IV,
  • infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie,
  • nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před vstupem do studie,
  • Symptomatická arytmie.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
• Probíhající nebo aktivní gastritida nebo peptický vřed.
• Přítomnost tekutiny třetího prostoru, kterou nelze ovládat drenáží. Aktivní krvácivé diatézy.
• Známá anamnéza předchozí diagnózy tuberkulózy.
• Anamnéza přecitlivělosti na pembrolizumab, pemetrexed nebo oxaliplatinu nebo na kteroukoli pomocnou látku těchto léků.
• Známá anamnéza nebo potvrzení aktivní pneumonie, neinfekční pneumonitidy vyžadující steroidy, současná pneumonitida, symptomatická intersticiální plicní choroba nebo definitivní důkaz intersticiální plicní choroby popsané na CT skenu, MRI nebo rentgenu hrudníku u asymptomatických pacientů; klidová dušnost vyžadující současnou kontinuální oxygenoterapii.
• Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před randomizací.
• Jiné malignity, pokud není pacient považován za pacienta bez onemocnění a nedokončil léčbu malignity větší nebo rovnající se 12 měsícům před vstupem do studie. Pacienti s následujícími rakovinami jsou způsobilí, pokud byli diagnostikováni a léčeni během posledních 12 měsíců: karcinom in situ děložního čípku a bazaliom a spinocelulární karcinom kůže.
• Psychiatrické nebo návykové poruchy nebo jiné stavy, které by podle názoru zkoušejícího bránily pacientovi splnit požadavky studie nebo by narušovaly interpretaci výsledků studie.
• Těhotenství nebo kojení v době vstupu do studie.
• Použití jakékoli hodnocené látky během 4 týdnů před první dávkou studijní terapie.