派姆单抗联合培美曲塞和奥沙利铂治疗化疗难治性转移性结直肠癌患者的研究

纳入标准：

• 患者必须同意参与，并且在开始特定研究程序之前，必须签署并注明日期的适当的 IRB 批准的同意书，该同意书符合联邦和机构的研究治疗指南。
• ECOG 体能状态必须为 0 或 1。
• 必须使用 CLIA 认证的 IHC 或基于 PCR 的 MSI 检测对微卫星稳定 (MSS) 结直肠腺癌的诊断进行组织学或细胞学确认。
• 不适合治愈性手术和/或放疗的转移性或局部晚期疾病。
• 必须有 PET/CT 扫描、CT 扫描或 MRI 文件证明患者有根据 RECIST 1.1 可测量转移性疾病的证据。
• 患者必须事先接受过转移性或不可切除的结直肠癌治疗，标准化疗包括基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗，如果是 RAS 野生型，则接受抗 EGFR 治疗。

• 在进入研究时，在进入研究前 2 周内进行的血细胞计数必须符合以下标准：

  • ANC必须大于等于1500/mm3；
  • 血小板计数必须大于等于100,000/mm3；和
  • 血红蛋白必须大于或等于 9 g/dL。

• 必须满足以下关于在进入研究前 2 周内进行的充分肝功能证据的标准：

  • 总胆红素必须小于或等于 1.5 x ULN。
  • AST 和 ALT 必须小于或等于实验室的 2.5 x ULN，除非存在已知的肝转移，其中转氨酶可能高达 5 x ULN。
  • 实验室的碱性磷酸酶必须小于或等于 3 x ULN。
• 凝血酶原时间的国际标准化比率必须小于或等于 ULN 的 1.5 倍。 如果根据病史不存在潜在的凝血参数异常，则允许接受华法林或肝素等药物治疗的患者参加。 对于不报告 INR 测定的 ULN 的实验室，使用小于或等于 1.2 作为 ULN 的值。
• 肌酐必须小于或等于正常值上限 (ULN) 的 1.5 倍，并且测量或计算的肌酐清除率 (CrCl) 必须大于或等于 60mL/min。
• 在研究治疗开始时，所有血液学、胃肠道和泌尿生殖系统化疗毒性必须低于 2 级。 （注意：输血可用于纠正因治疗而贫血的患者的血红蛋白，否则这些患者将有资格参加该研究。
• 患者必须能够在培美曲塞给药前 2 天（长效 NSAIDS 为 5 天）、给药当天和给药后 2 天中断非甾体类抗炎药 (NSAIDS)。
• 患者必须能够按照方案服用叶酸、维生素 B12 和地塞米松。
• 有生育能力的女性患者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 具有生殖潜力的男性和女性患者必须同意在接受研究治疗期间以及完成研究治疗后至少 120 天内使用公认的有效避孕方法。 注意：如果这是患者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。

排除标准：

• 肛门癌或小肠癌的诊断。
• 除腺癌以外的结直肠癌，例如肉瘤、淋巴瘤、类癌。
• 免疫缺陷的诊断或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗 在研究治疗首次给药前 7 天内。
• 在接受首剂研究治疗前 4 周内使用和/或接受过最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体）或放射治疗.
• 在首次给予 FC-10 研究治疗之前 4 周内接受过单克隆抗体治疗，或未从先前施用的药物引起的不良事件中恢复（即，小于或等于 1 级或处于基线）。
• 神经病变大于 1 级。
• 在过去 3 个月内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或有记录的临床严重自身免疫性疾病史或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征。 注意：类固醇的使用只允许按照协议的指示使用。
• 在进入研究前 30 天内或在接受研究治疗后 30 天内接受过减毒活疫苗接种。 允许使用灭活疫苗。
• 已知的乙型肝炎或丙型肝炎病史。
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过治疗的脑转移患者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 14 天未使用类固醇。
• 需要全身治疗的活动性感染或慢性感染。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷相关 (AIDS) 疾病的已知病史。
• 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括易普利姆玛或任何其他不允许使用专门针对 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物）。
• 同种异体器官移植史。

• 任何以下心脏病：

  • 有记录的 NYHA III 级或 IV 级充血性心力衰竭，
  • 进入研究前 6 个月内发生心肌梗塞，
  • 进入研究前 6 个月内出现不稳定型心绞痛，
  • 症状性心律失常。
• 活动性或先前记录的炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）。
• 持续或活动性胃炎或消化性溃疡病。
• 存在无法通过引流控制的第三空间流体。 活动性出血体质。
• 已知的先前诊断为结核病的病史。
• 对派姆单抗、培美曲塞或奥沙利铂或这些药物的任何赋形剂过敏史。
• 活动性肺炎、需要类固醇的非感染性肺炎、当前肺炎、有症状的间质性肺病的已知病史或确认，或无症状患者在 CT 扫描、MRI 或胸部 X 光检查中描述的间质性肺病的明确证据；静息时呼吸困难需要当前持续氧疗。
• 随机分组前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤。
• 其他恶性肿瘤，除非患者被认为是无病的并且在进入研究之前已经完成了大于或等于 12 个月的恶性肿瘤治疗。 患有以下癌症的患者如果在过去 12 个月内得到诊断和治疗，则符合资格：宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌。
• 精神或成瘾性疾病或研究者认为会妨碍患者满足研究要求或干扰研究结果解释的其他情况。
• 进入研究时怀孕或哺乳。
• 在首次剂量研究治疗前 4 周内使用过任何研究药物。