Studio di Pembrolizumab con Pemetrexed e Oxaliplatino in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico chemio-refrattario

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve aver acconsentito a partecipare e, prima di iniziare le procedure specifiche dello studio, deve aver firmato e datato un modulo di consenso approvato dall'IRB appropriato conforme alle linee guida federali e istituzionali per il trattamento dello studio.
• Il performance status ECOG deve essere 0 o 1.
• Ci deve essere una conferma istologica o citologica di una diagnosi di adenocarcinoma del colon-retto microsatellite stabile (MSS) mediante test IHC certificato CLIA o test MSI basato su PCR.
• Malattia metastatica o localmente avanzata non trattabile con chirurgia curativa e/o radioterapia.
• Deve essere documentata mediante scansione PET/TAC, TAC o risonanza magnetica che il paziente ha evidenza di malattia metastatica misurabile secondo RECIST 1.1.
• I pazienti devono essere stati sottoposti a precedente trattamento per metastatico o non resecabile per la cura del cancro del colon-retto con chemioterapia standard comprendente chemioterapia a base di fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan e, se RAS wild-type, una terapia anti-EGFR.

• Al momento dell'ingresso nello studio, l'emocromo eseguito entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio deve soddisfare i seguenti criteri:

  • ANC deve essere maggiore o uguale a 1500/mm3;
  • La conta piastrinica deve essere maggiore o uguale a 100.000/mm3; E
  • L'emoglobina deve essere maggiore o uguale a 9 g/dL.

• Devono essere soddisfatti i seguenti criteri per l'evidenza di un'adeguata funzionalità epatica eseguita entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio:

  • La bilirubina totale deve essere inferiore o uguale a 1,5 x ULN.
  • AST e ALT devono essere inferiori o uguali a 2,5 x ULN per il laboratorio tranne in presenza di metastasi epatiche note, in cui le transaminasi possono essere fino a 5 x ULN.
  • La fosfatasi alcalina deve essere inferiore o uguale a 3 x ULN per il laboratorio.
• Il rapporto normalizzato internazionale del tempo di protrombina deve essere inferiore o uguale a 1,5 volte l'ULN. I pazienti trattati terapeuticamente con un agente come warfarin o eparina potranno partecipare se non esiste alcuna anomalia sottostante nei parametri della coagulazione per anamnesi. Per i laboratori che non riportano un ULN per il dosaggio INR, utilizzare un valore inferiore o uguale a 1,2 per l'ULN.
• La creatinina deve essere inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e la clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl) maggiore o uguale a 60 ml/min.
• Tutte le tossicità chemioterapiche ematologiche, gastrointestinali e genitourinarie devono essere inferiori al grado 2 al momento dell'inizio della terapia in studio. (Nota: le trasfusioni possono essere utilizzate per correggere l'emoglobina per i pazienti che soffrono di anemia da terapia che altrimenti sarebbero idonei per lo studio.
• I pazienti devono essere in grado di interrompere i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) 2 giorni prima (5 giorni per i FANS ad azione prolungata), il giorno e 2 giorni dopo la somministrazione di pemetrexed.
• I pazienti devono essere in grado di assumere acido folico, vitamina B12 e desametasone secondo il protocollo.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• I pazienti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci accettati durante la terapia in studio e per almeno 120 giorni dopo il completamento della terapia in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente.

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di carcinoma dell'intestino tenue o anale.
• Cancro del colon-retto diverso dall'adenocarcinoma, ad esempio sarcoma, linfoma, carcinoide.
• - Diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose della terapia in studio.
• Utilizzo e/o assunzione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) o radioterapia nelle 4 settimane precedenti la somministrazione della prima dose della terapia in studio .
• Precedente terapia con anticorpi monoclonali entro 4 settimane prima della prima dose della terapia in studio FC-10 o che non si è ripreso (cioè, inferiore o uguale al grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente precedentemente somministrato.
• Neuropatia superiore al grado 1.
• Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. Nota: l'uso di steroidi è consentito solo come indicato dal protocollo.
• Ricezione della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla ricezione della terapia in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
• Storia nota di epatite B o epatite C.
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 14 giorni prima del trattamento di prova.
• Infezione attiva o infezione cronica che richiede una terapia sistemica.
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattie correlate all'immunodeficienza acquisita (AIDS).
• Terapia precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint) non è consentito.
• Storia del trapianto d'organo allogenico.

• Una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiache:

  • Insufficienza cardiaca congestizia documentata di classe NYHA III o IV,
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio,
  • Angina instabile entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio,
  • Aritmia sintomatica.
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa).
• Gastrite in corso o attiva o ulcera peptica.
• Presenza di fluido del terzo spazio che non può essere controllato dal drenaggio. Diatesi emorragiche attive.
• Storia nota di precedente diagnosi di tubercolosi.
• Storia di ipersensibilità a pembrolizumab, pemetrexed o oxaliplatino o a qualsiasi eccipiente di questi farmaci.
• Anamnesi nota o conferma di polmonite attiva, polmonite non infettiva che richiede steroidi, polmonite in corso, malattia polmonare interstiziale sintomatica o evidenza definitiva di malattia polmonare interstiziale descritta su TAC, risonanza magnetica o radiografia del torace in pazienti asintomatici; dispnea a riposo che richiede ossigenoterapia continua corrente.
• - Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della randomizzazione.
• Altri tumori maligni a meno che il paziente non sia considerato libero da malattia e abbia completato la terapia per il tumore maligno maggiore o uguale a 12 mesi prima dell'ingresso nello studio. I pazienti con i seguenti tumori sono idonei se diagnosticati e trattati negli ultimi 12 mesi: carcinoma in situ della cervice e carcinoma basocellulare e a cellule squamose della pelle.
• Disturbi psichiatrici o di dipendenza o altre condizioni che, a parere dello sperimentatore, precluderebbero al paziente di soddisfare i requisiti dello studio o interferirebbero con l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Gravidanza o allattamento al momento dell'ingresso nello studio.
• Uso di qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose di terapia in studio.