Исследование пембролизумаба с пеметрекседом и оксалиплатином у пациентов с химиорезистентным метастатическим колоректальным раком

Критерии включения:

• Пациент должен дать согласие на участие и до начала конкретных процедур исследования должен поставить дату и подпись в соответствующей утвержденной IRB форме согласия, которая соответствует федеральным и институциональным рекомендациям по лечению в рамках исследования.
• Состояние производительности ECOG должно быть 0 или 1.
• Должно быть гистологическое или цитологическое подтверждение диагноза микросателлитно-стабильной (МСС) колоректальной аденокарциномы с использованием сертифицированного CLIA IHC или тестирования MSI на основе ПЦР.
• Метастатическое или местно-распространенное заболевание, не поддающееся радикальному хирургическому вмешательству и/или лучевой терапии.
• Должна быть документация с помощью ПЭТ / КТ, КТ или МРТ, подтверждающая, что у пациента есть признаки измеримого метастатического заболевания в соответствии с RECIST 1.1.
• Пациенты должны пройти предшествующее лечение метастатического или нерезектабельного колоректального рака стандартной химиотерапией, включая химиотерапию на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, а при RAS дикого типа — анти-EGFR-терапию.

• На момент включения в исследование анализы крови, проведенные в течение 2 недель до включения в исследование, должны соответствовать следующим критериям:

  • ANC должен быть больше или равен 1500/мм3;
  • Количество тромбоцитов должно быть больше или равно 100 000/мм3; и
  • Гемоглобин должен быть больше или равен 9 г/дл.

• Должны быть соблюдены следующие критерии подтверждения адекватной функции печени в течение 2 недель до включения в исследование:

  • Общий билирубин должен быть меньше или равен 1,5 х ВГН.
  • АСТ и АЛТ должны быть меньше или равны 2,5 х ВГН для лаборатории, за исключением случаев наличия известных метастазов в печени, при которых трансаминазы могут быть до 5 х ВГН.
  • Щелочная фосфатаза должна быть меньше или равна 3 x ULN для лаборатории.
• Международное нормализованное отношение протромбинового времени должно быть меньше или равно 1,5-кратной ВГН. Пациенты, получающие терапевтическое лечение с помощью таких агентов, как варфарин или гепарин, будут допущены к участию, если в истории болезни не существует основного отклонения в параметрах свертывания крови. Для лабораторий, которые не сообщают о ВГН для анализа МНО, используйте значение меньше или равное 1,2 в качестве значения ВГН.
• Креатинин должен быть меньше или равен 1,5-кратному верхнему пределу нормы (ULN), а измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) должен быть больше или равен 60 мл/мин.
• Все гематологические, желудочно-кишечные и мочеполовые химиотерапевтические токсичности должны быть ниже степени 2 на момент начала исследуемой терапии. (Примечание: трансфузии могут использоваться для корректировки гемоглобина у пациентов с анемией в результате терапии, которые в противном случае подходили бы для участия в исследовании.
• Пациенты должны иметь возможность прервать прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) за 2 дня до (5 дней для НПВП длительного действия), в день и через 2 дня после введения пеметрекседа.
• Пациенты должны иметь возможность принимать фолиевую кислоту, витамин B12 и дексаметазон в соответствии с протоколом.
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Пациенты мужского и женского пола с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование общепринятых эффективных методов контрацепции во время получения исследуемой терапии и в течение как минимум 120 дней после завершения исследуемой терапии. Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для пациента.

Критерий исключения:

• Диагноз рака анального канала или тонкой кишки.
• Колоректальный рак, отличный от аденокарциномы, например, саркома, лимфома, карциноид.
• Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемой терапии.
• Использование и/или получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) или лучевой терапии в течение 4 недель до получения первой дозы исследуемой терапии .
• Предшествующая терапия моноклональными антителами в течение 4 недель до первой дозы исследуемой терапии FC-10 или пациенты, не выздоровевшие (т. е. менее или равные степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.
• Нейропатия выше 1 степени.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденная история клинически тяжелого аутоиммунного заболевания или синдрома, требующего системных стероидов или иммунодепрессантов. Примечание: использование стероидов разрешено только в соответствии с протоколом.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения исследуемой терапии. Допускается введение убитых вакцин.
• Известный анамнез гепатита В или гепатита С.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 14 дней до пробного лечения.
• Активная инфекция или хроническая инфекция, требующая системной терапии.
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболеваний, связанных с приобретенным иммунодефицитом (СПИД).
• Предшествующая терапия антителами против PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 или против цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек) не допускается.
• История аллогенной трансплантации органов.

• Любое из следующих сердечных заболеваний:

  • Документально подтвержденная застойная сердечная недостаточность класса III или IV по NYHA,
  • инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование,
  • Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до включения в исследование,
  • Симптоматическая аритмия.
• Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит).
• Текущий или активный гастрит или язвенная болезнь.
• Наличие жидкости третьего пространства, которую нельзя контролировать с помощью дренажа. Активные геморрагические диатезы.
• Известная история предыдущего диагноза туберкулеза.
• Гиперчувствительность к пембролизумабу, пеметрекседу, оксалиплатину или любым вспомогательным веществам этих препаратов в анамнезе.
• Известный анамнез или подтверждение активной пневмонии, неинфекционного пневмонита, требующего назначения стероидов, текущего пневмонита, симптоматического интерстициального заболевания легких или явных признаков интерстициального заболевания легких, описанных при КТ, МРТ или рентгенографии грудной клетки у бессимптомных пациентов; одышка в покое, требующая текущей непрерывной оксигенотерапии.
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до рандомизации.
• Другие злокачественные новообразования, за исключением случаев, когда пациент считается здоровым и завершил лечение злокачественного новообразования более чем за 12 месяцев до включения в исследование. Пациенты со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 12 месяцев: карцинома in situ шейки матки, а также базально-клеточная и плоскоклеточная карцинома кожи.
• Психиатрические или зависимые расстройства или другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут помешать пациенту выполнить требования исследования или помешать интерпретации результатов исследования.
• Беременность или период лактации на момент начала исследования.
• Использование любого исследуемого агента в течение 4 недель до первой дозы исследуемой терапии.