Studie van pembrolizumab met pemetrexed en oxaliplatine bij patiënten met chemoresistente gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• De patiënt moet hebben ingestemd met deelname en moet, voordat met specifieke onderzoeksprocedures wordt begonnen, een geschikt IRB-goedgekeurd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd dat voldoet aan de federale en institutionele richtlijnen voor onderzoeksbehandeling.
• De ECOG-prestatiestatus moet 0 of 1 zijn.
• Er moet histologische of cytologische bevestiging zijn van een diagnose van microsatellietstabiel (MSS) colorectaal adenocarcinoom met behulp van CLIA-gecertificeerde IHC of PCR-gebaseerde MSI-testen.
• Gemetastaseerde of lokaal gevorderde ziekte die niet vatbaar is voor curatieve chirurgie en/of radiotherapie.
• Er moet documentatie zijn door PET/CT-scan, CT-scan of MRI dat de patiënt bewijs heeft van meetbare metastatische ziekte volgens RECIST 1.1.
• Patiënten moeten een eerdere behandeling hebben gehad voor gemetastaseerde of inoperabele voor genezing van colorectale kanker met standaardchemotherapie, waaronder chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan, en indien RAS wild-type, een anti-EGFR-therapie.

• Op het moment van aanvang van het onderzoek moeten de bloedtellingen die binnen 2 weken voorafgaand aan het begin van het onderzoek worden uitgevoerd, aan de volgende criteria voldoen:

  • ANC moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 1500/mm3;
  • Het aantal bloedplaatjes moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 100.000/mm3; En
  • Hemoglobine moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 9 g/dL.

• Aan de volgende criteria voor bewijs van een adequate leverfunctie moet worden voldaan binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek:

  • Totaal bilirubine moet kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 1,5 x ULN.
  • AST en ALT moeten kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 2,5 x ULN voor het laboratorium, behalve in aanwezigheid van bekende levermetastasen, waarbij transaminasen maximaal 5 x ULN kunnen zijn.
  • Alkalische fosfatase moet kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 3 x ULN voor het laboratorium.
• Internationaal genormaliseerde verhouding van protrombinetijd moet kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 1,5 keer de ULN. Patiënten die therapeutisch worden behandeld met een middel zoals warfarine of heparine, mogen deelnemen als er volgens de medische geschiedenis geen onderliggende afwijking in stollingsparameters bestaat. Voor laboratoria die geen ULN rapporteren voor de INR-assay, gebruikt u minder dan of gelijk aan 1,2 als waarde voor de ULN.
• De creatinine moet kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) en de gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 60 ml/min.
• Alle hematologische, gastro-intestinale en urogenitale chemotherapietoxiciteiten moeten minder dan graad 2 zijn op het moment dat de studietherapie begint. (Opmerking: Transfusies kunnen worden gebruikt om hemoglobine te corrigeren voor patiënten die bloedarmoede ervaren door therapie en die anders in aanmerking zouden komen voor het onderzoek.
• Patiënten moeten de niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) 2 dagen vóór (5 dagen voor langwerkende NSAID's), de dag van en 2 dagen na toediening van pemetrexed kunnen onderbreken.
• Patiënten moeten volgens protocol foliumzuur, vitamine B12 en dexamethason kunnen innemen.
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Mannelijke en vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel moeten ermee instemmen geaccepteerde effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de studietherapie en gedurende ten minste 120 dagen na voltooiing van de studietherapie. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en voorkeursanticonceptie van de patiënt is.

Uitsluitingscriteria:

• Diagnose van anaal- of dunnedarmcarcinoom.
• Andere colorectale kanker dan adenocarcinoom, bijv. sarcoom, lymfoom, carcinoïde.
• Diagnose van immunodeficiëntie of systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoekstherapie.
• Gebruik en/of ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) of bestralingstherapie binnen 4 weken voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoekstherapie .
• Eerdere monoklonale antilichaamtherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis FC-10-onderzoekstherapie of die niet is hersteld (d.w.z. minder dan of gelijk aan graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.
• Neuropathie groter dan graad 1.
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 3 maanden een systemische behandeling nodig was of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van een klinisch ernstige auto-immuunziekte of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Let op: het gebruik van steroïden is alleen toegestaan ​​zoals aangegeven in het protocol.
• Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie of binnen 30 dagen na ontvangst van studietherapie. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.
• Bekende geschiedenis van hepatitis B of hepatitis C.
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen. metastasen heeft en gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt.
• Actieve infectie of chronische infectie die systemische therapie vereist.
• Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiegerelateerde (AIDS) ziekten.
• Voorafgaande therapie met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-Cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab of een andere antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes) is niet toegestaan.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

• Een van de volgende hartaandoeningen:

  • Gedocumenteerd NYHA klasse III of IV congestief hartfalen,
  • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie,
  • Onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie,
  • Symptomatische aritmie.
• Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
• Aanhoudende of actieve gastritis of maagzweer.
• Aanwezigheid van vloeistof uit de derde ruimte die niet kan worden gecontroleerd door drainage. Actieve bloedingsdiathesen.
• Bekende geschiedenis van eerdere diagnose van tuberculose.
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor pembrolizumab, pemetrexed of oxaliplatine of voor een van de hulpstoffen van deze geneesmiddelen.
• Bekende geschiedenis of bevestiging van actieve pneumonie, niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn, huidige pneumonitis, symptomatische interstitiële longziekte of definitief bewijs van interstitiële longziekte beschreven op CT-scan, MRI of thoraxfoto bij asymptomatische patiënten; kortademigheid in rust die huidige continue zuurstoftherapie vereist.
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Andere maligniteiten tenzij de patiënt als ziektevrij wordt beschouwd en de behandeling voor de maligniteit langer dan of gelijk aan 12 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie heeft voltooid. Patiënten met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 12 maanden zijn gediagnosticeerd en behandeld: carcinoom in situ van de cervix en basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom van de huid.
• Psychiatrische of verslavingsstoornissen of andere aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker zouden verhinderen dat de patiënt aan de onderzoeksvereisten voldoet of die de interpretatie van onderzoeksresultaten verstoren.
• Zwangerschap of borstvoeding op het moment van deelname aan de studie.
• Gebruik van een onderzoeksmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoekstherapie.