Badanie pembrolizumabu z pemetreksedem i oksaliplatyną u pacjentów z opornym na chemioterapię rakiem jelita grubego z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent musi wyrazić zgodę na udział, a przed rozpoczęciem określonych procedur badawczych musi podpisać i opatrzyć datą odpowiedni formularz zgody zatwierdzony przez IRB, który jest zgodny z federalnymi i instytucjonalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia w ramach badania.
• Status wydajności ECOG musi wynosić 0 lub 1.
• Musi istnieć potwierdzenie histologiczne lub cytologiczne rozpoznania stabilnego mikrosatelitarnie (MSS) gruczolakoraka jelita grubego za pomocą testu IHC z certyfikatem CLIA lub testu MSI opartego na PCR.
• Choroba z przerzutami lub miejscowo zaawansowana, której nie można leczyć chirurgicznie i/lub radioterapią.
• Musi istnieć dokumentacja za pomocą badania PET/CT, tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego, że pacjent ma dowody na mierzalną chorobę z przerzutami zgodnie z RECIST 1.1.
• Pacjenci musieli wcześniej przejść leczenie raka jelita grubego z przerzutami lub nieoperacyjnego raka jelita grubego za pomocą standardowej chemioterapii, w tym chemioterapii opartej na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, a w przypadku RAS typu dzikiego – terapii anty-EGFR.

• W momencie włączenia do badania morfologia krwi wykonana w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania musi spełniać następujące kryteria:

  • ANC musi być większe lub równe 1500/mm3;
  • Liczba płytek krwi musi być większa lub równa 100 000/mm3; I
  • Hemoglobina musi być większa lub równa 9 g/dl.

• Następujące kryteria potwierdzające odpowiednią czynność wątroby, wykonane w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania, muszą być spełnione:

  • Stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze lub równe 1,5 x GGN.
  • AspAT i ALT muszą być mniejsze lub równe 2,5 x ULN dla laboratorium, z wyjątkiem obecności znanych przerzutów do wątroby, gdzie aminotransferaz mogą być do 5 x ULN.
  • Fosfataza alkaliczna musi być mniejsza lub równa 3 x GGN dla laboratorium.
• Międzynarodowy znormalizowany współczynnik czasu protrombinowego musi być mniejszy lub równy 1,5-krotności GGN. Pacjenci leczeni terapeutycznie środkiem, takim jak warfaryna lub heparyna, zostaną dopuszczeni do udziału, jeśli w historii choroby nie występują żadne nieprawidłowości w parametrach krzepnięcia. W przypadku laboratoriów, które nie zgłaszają ULN dla oznaczenia INR, należy użyć wartości mniejszej lub równej 1,2 jako wartości ULN.
• Kreatynina musi być mniejsza lub równa 1,5 x górna granica normy (GGN), a zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) większy lub równy 60 ml/min.
• Wszystkie toksyczności związane z chemioterapią hematologiczną, żołądkowo-jelitową i moczowo-płciową muszą być mniejsze niż stopień 2 w momencie rozpoczęcia terapii w ramach badania. (Uwaga: transfuzje mogą być stosowane w celu skorygowania poziomu hemoglobiny u pacjentów z niedokrwistością w wyniku leczenia, którzy w innym przypadku kwalifikowaliby się do badania.
• Pacjenci muszą być w stanie przerwać podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) 2 dni przed (5 dni w przypadku długo działających NLPZ), w dniu i 2 dni po podaniu pemetreksedu.
• Pacjenci muszą mieć możliwość przyjmowania kwasu foliowego, witaminy B12 i deksametazonu zgodnie z protokołem.
• Pacjentki w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Pacjenci płci męskiej i żeńskiej z potencjałem rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zaakceptowanych skutecznych metod antykoncepcji podczas otrzymywania badanej terapii i przez co najmniej 120 dni po zakończeniu badanej terapii. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

Kryteria wyłączenia:

• Rozpoznanie raka odbytu lub jelita cienkiego.
• Rak jelita grubego inny niż gruczolakorak, np. mięsak, chłoniak, rakowiak.
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanej terapii.
• Stosowanie i/lub przyjmowanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapii, immunoterapii, terapii hormonalnej, terapii celowanej, terapii biologicznej, embolizacji guza, przeciwciał monoklonalnych) lub radioterapii w ciągu 4 tygodni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanej terapii .
• Wcześniejsza terapia przeciwciałem monoklonalnym w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej terapii FC-10 lub która nie wyzdrowiała (tj. stopień mniejszy lub równy 1 lub na początku) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.
• Neuropatia większa niż stopień 1.
• Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowana historia klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespołu wymagającego ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych. Uwaga: stosowanie sterydów jest dozwolone tylko zgodnie z protokołem.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania badanej terapii. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.
• Znana historia wirusowego zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C.
• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 14 dni przed próbnym leczeniem.
• Aktywna infekcja lub przewlekła infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub chorób związanych z nabytym niedoborem odporności (AIDS).
• Wcześniejsza terapia przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciwciałami przeciw cytotoksycznym antygenom 4 związanym z limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumabem lub jakimkolwiek innym przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych) jest niedozwolone.
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

• Którakolwiek z następujących chorób serca:

  • udokumentowana zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA,
  • zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania,
  • niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania,
  • Objawowa arytmia.
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
• Trwające lub czynne zapalenie błony śluzowej żołądka lub choroba wrzodowa.
• Obecność płynu trzeciej przestrzeni, którego nie można kontrolować przez drenaż. Czynne skazy krwotoczne.
• Znana historia wcześniejszej diagnozy gruźlicy.
• Historia nadwrażliwości na pembrolizumab, pemetreksed lub oksaliplatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą tych leków.
• Znana historia lub potwierdzenie czynnego zapalenia płuc, niezakaźnego zapalenia płuc wymagającego sterydów, aktualnego zapalenia płuc, objawowej śródmiąższowej choroby płuc lub ostatecznego dowodu śródmiąższowej choroby płuc opisanej w tomografii komputerowej, rezonansie magnetycznym lub prześwietleniu klatki piersiowej u pacjentów bezobjawowych; duszność spoczynkowa wymagająca bieżącej ciągłej tlenoterapii.
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz w ciągu 28 dni przed randomizacją.
• Inne nowotwory złośliwe, chyba że pacjent jest uznany za wolnego od choroby i ukończył leczenie nowotworu co najmniej 12 miesięcy przed włączeniem do badania. Pacjenci z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostali zdiagnozowani i leczeni w ciągu ostatnich 12 miesięcy: rak in situ szyjki macicy oraz rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry.
• Zaburzenia psychiczne lub uzależnienia lub inne stany, które w opinii badacza uniemożliwiłyby pacjentowi spełnienie wymagań badania lub zakłóciłyby interpretację wyników badania.
• Ciąża lub laktacja w momencie włączenia do badania.
• Stosowanie dowolnego środka badanego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej terapii.