Undersøgelse af Pembrolizumab med Pemetrexed og Oxaliplatin hos patienter med kemo-refraktær metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Patienten skal have givet sit samtykke til at deltage, og før påbegyndelse af specifikke undersøgelsesprocedurer, skal han have underskrevet og dateret en passende IRB-godkendt samtykkeformular, der er i overensstemmelse med føderale og institutionelle retningslinjer for undersøgelsesbehandling.
• ECOG-ydelsesstatus skal være 0 eller 1.
• Der skal være histologisk eller cytologisk bekræftelse af en diagnose af mikrosatellitstabilt (MSS) kolorektalt adenokarcinom ved hjælp af CLIA-certificeret IHC eller PCR-baseret MSI-test.
• Metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgi og/eller strålebehandling.
• Der skal foreligge dokumentation ved PET/CT-skanning, CT-scanning eller MR for, at patienten har tegn på målbar metastatisk sygdom pr. RECIST 1.1.
• Patienter skal have haft forudgående behandling for metastatisk eller inoperabel til helbredelse af kolorektal cancer med standard kemoterapi inklusive fluoropyrimidin-, oxaliplatin- og irinotecan-baseret kemoterapi, og hvis RAS vildtype, en anti-EGFR-behandling.

• På tidspunktet for studiestart skal blodtællinger udført inden for 2 uger før studiestart opfylde følgende kriterier:

  • ANC skal være større end eller lig med 1500/mm3;
  • Blodpladetallet skal være større end eller lig med 100.000/mm3; og
  • Hæmoglobin skal være større end eller lig med 9 g/dL.

• Følgende kriterier for bevis for tilstrækkelig leverfunktion udført inden for 2 uger før studiestart skal være opfyldt:

  • Total bilirubin skal være mindre end eller lig med 1,5 x ULN.
  • AST og ALT skal være mindre end eller lig med 2,5 x ULN for laboratoriet, undtagen ved tilstedeværelse af kendt levermetastaser, hvor transaminaser kan være op til 5 x ULN.
  • Alkalisk fosfatase skal være mindre end eller lig med 3 x ULN for laboratoriet.
• Internationalt normaliseret forhold mellem protrombintid skal være mindre end eller lig med 1,5 gange ULN. Patienter, der er terapeutisk behandlet med et middel såsom warfarin eller heparin, vil få lov til at deltage, hvis der ikke er nogen underliggende abnormitet i koagulationsparametre pr. sygehistorie. For laboratorier, der ikke rapporterer et ULN for INR-analysen, skal du bruge mindre end eller lig med 1,2 som værdi for ULN.
• Kreatinin skal være mindre end eller lig med 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) og målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) større end eller lig med 60 ml/min.
• Alle hæmatologiske, gastrointestinale og genitourinære kemoterapitoksiciteter skal være mindre end grad 2 på det tidspunkt, hvor studieterapien skal begynde. (Bemærk: Transfusioner kan bruges til at korrigere hæmoglobin hos patienter, der oplever anæmi fra terapi, som ellers ville være berettiget til undersøgelsen.
• Patienter skal være i stand til at afbryde ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDS) 2 dage før (5 dage for langtidsvirkende NSAIDS), dagen for og 2 dage efter administration af pemetrexed.
• Patienter skal være i stand til at tage folinsyre, vitamin B12 og dexamethason efter protokol.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Mandlige og kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at anvende accepterede effektive præventionsmetoder, mens de modtager undersøgelsesterapi og i mindst 120 dage efter afslutningen af ​​undersøgelsesterapien. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten.

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose af anal- eller tyndtarmscarcinom.
• Kolorektal cancer bortset fra adenocarcinom, fx sarkom, lymfom, carcinoid.
• Diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesterapi.
• Brug og/eller modtagelse af den sidste dosis anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) eller strålebehandling inden for 4 uger før modtagelse af første dosis af undersøgelsesterapi .
• Forudgående monoklonalt antistofbehandling inden for 4 uger før første dosis FC-10-undersøgelsesterapi, eller som ikke er kommet sig (dvs. mindre end eller lig med grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.
• Neuropati større end grad 1.
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Bemærk: Brug af steroider er kun tilladt som angivet i protokollen.
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af studieterapi. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
• Kendt historie med hepatitis B eller hepatitis C.
• Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 14 dage før forsøgsbehandling.
• Aktiv infektion eller kronisk infektion, der kræver systemisk terapi.
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefekt-relaterede (AIDS) sygdomme.
• Tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller checkpoint pathways) er ikke tilladt.
• Historie om allogen organtransplantation.

• Enhver af følgende hjertesygdomme:

  • Dokumenteret NYHA klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt,
  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart,
  • Ustabil angina inden for 6 måneder før studiestart,
  • Symptomatisk arytmi.
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
• Igangværende eller aktiv gastritis eller mavesår.
• Tilstedeværelse af tredje rumvæske, som ikke kan kontrolleres ved dræning. Aktive blødende diateser.
• Kendt historie med tidligere diagnose af tuberkulose.
• Anamnese med overfølsomhed over for pembrolizumab, pemetrexed eller oxaliplatin eller andre hjælpestoffer af disse lægemidler.
• Kendt historie eller bekræftelse af aktiv lungebetændelse, ikke-infektiøs lungebetændelse, der kræver steroider, aktuel lungebetændelse, symptomatisk interstitiel lungesygdom eller definitive tegn på interstitiel lungesygdom beskrevet på CT-scanning, MRI eller røntgen af ​​thorax hos asymptomatiske patienter; dyspnø i hvile, der kræver løbende kontinuerlig iltbehandling.
• Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før randomisering.
• Andre maligniteter, medmindre patienten anses for at være sygdomsfri og har afsluttet behandling for maligniteten mere end eller lig med 12 måneder før studiestart. Patienter med følgende kræftformer er kvalificerede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 12 måneder: carcinom in situ i livmoderhalsen og basalcelle- og pladecellecarcinom i huden.
• Psykiatriske eller vanedannende lidelser eller andre tilstande, der efter investigatorens opfattelse vil forhindre patienten i at opfylde undersøgelseskravene eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater.
• Graviditet eller amning på tidspunktet for studiestart.
• Anvendelse af ethvert forsøgsmiddel inden for 4 uger før den første dosisstudiebehandling.