Studie zu Pembrolizumab mit Pemetrexed und Oxaliplatin bei Patienten mit chemorefraktärem metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss der Teilnahme zugestimmt haben und vor Beginn spezifischer Studienverfahren eine entsprechende vom IRB genehmigte Einverständniserklärung unterschrieben und datiert haben, die den bundesstaatlichen und institutionellen Richtlinien für die Studienbehandlung entspricht.
• Der ECOG-Leistungsstatus muss 0 oder 1 sein.
• Es muss eine histologische oder zytologische Bestätigung einer Diagnose eines mikrosatellitenstabilen (MSS) kolorektalen Adenokarzinoms unter Verwendung von CLIA-zertifizierten IHC- oder PCR-basierten MSI-Tests vorliegen.
• Metastasierte oder lokal fortgeschrittene Erkrankung, die einer kurativen Operation und/oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist.
• Es muss eine Dokumentation durch PET/CT-Scan, CT-Scan oder MRT vorliegen, dass der Patient Hinweise auf eine messbare metastatische Erkrankung gemäß RECIST 1.1 hat.
• Die Patienten müssen eine vorherige Behandlung von metastasiertem oder inoperablem Darmkrebs mit einer Standard-Chemotherapie, einschließlich Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierter Chemotherapie, und bei RAS-Wildtyp, einer Anti-EGFR-Therapie, erhalten haben.

• Zum Zeitpunkt des Studieneintritts müssen Blutbilder, die innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt durchgeführt wurden, die folgenden Kriterien erfüllen:

  • ANC muss größer oder gleich 1500/mm3 sein;
  • Die Thrombozytenzahl muss größer oder gleich 100.000/mm3 sein; Und
  • Der Hämoglobinwert muss größer oder gleich 9 g/dL sein.

• Die folgenden Kriterien für den Nachweis einer ausreichenden Leberfunktion, die innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt durchgeführt wurde, müssen erfüllt sein:

  • Das Gesamtbilirubin muss kleiner oder gleich 1,5 x ULN sein.
  • AST und ALT müssen für das Labor kleiner oder gleich 2,5 x ULN sein, außer bei Vorliegen bekannter Lebermetastasen, bei denen Transaminasen bis zu 5 x ULN betragen können.
  • Die alkalische Phosphatase muss für das Labor kleiner oder gleich 3 x ULN sein.
• Das international normalisierte Verhältnis der Prothrombinzeit muss kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der ULN sein. Patienten, die mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin therapeutisch behandelt werden, dürfen teilnehmen, wenn laut Krankengeschichte keine zugrunde liegende Anomalie der Gerinnungsparameter vorliegt. Verwenden Sie für Laboratorien, die keine ULN für den INR-Test melden, weniger als oder gleich 1,2 als Wert für die ULN.
• Kreatinin muss kleiner oder gleich dem 1,5-fachen oberen Grenzwert des Normalwerts (ULN) und die gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) größer oder gleich 60 ml/min sein.
• Alle hämatologischen, gastrointestinalen und urogenitalen Chemotherapie-Toxizitäten müssen zum Zeitpunkt des Beginns der Studientherapie weniger als Grad 2 betragen. (Anmerkung: Transfusionen können verwendet werden, um Hämoglobin bei Patienten zu korrigieren, die aufgrund der Therapie an Anämie leiden, die andernfalls für die Studie in Frage kämen.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) 2 Tage vor (5 Tage bei langwirksamen NSAR), am Tag und 2 Tage nach der Verabreichung von Pemetrexed abzusetzen.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Folsäure, Vitamin B12 und Dexamethason gemäß Protokoll einzunehmen.
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Fortpflanzungsfähige männliche und weibliche Patienten müssen sich damit einverstanden erklären, anerkannte wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, während sie die Studientherapie erhalten und für mindestens 120 Tage nach Abschluss der Studientherapie. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode der Patientin ist.

Ausschlusskriterien:

• Diagnose eines Anal- oder Dünndarmkarzinoms.
• Anderer Darmkrebs als Adenokarzinom, z. B. Sarkom, Lymphom, Karzinoid.
• Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie.
• Anwendung und/oder Erhalt der letzten Dosis einer Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Erhalt der ersten Dosis der Studientherapie .
• Vorherige monoklonale Antikörpertherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der FC-10-Studientherapie oder wer sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt hat (d. h. weniger als oder gleich Grad 1 oder zu Studienbeginn).
• Neuropathie größer als Grad 1.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erforderte, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Hinweis: Die Verwendung von Steroiden ist nur wie im Protokoll angegeben zulässig.
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der Studientherapie. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.
• Bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B oder Hepatitis C.
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 14 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide.
• Aktive Infektion oder chronische Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Bekannte Geschichte des Humanen Immunschwächevirus (HIV) oder erworbener Immunschwächekrankheiten (AIDS).
• Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder anderen Antikörper oder Medikamente, die speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen) ist nicht erlaubt.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.

• Eine der folgenden Herzerkrankungen:

  • Dokumentierte dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III oder IV,
  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt,
  • Instabile Angina innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt,
  • Symptomatische Arrhythmie.
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
• Anhaltende oder aktive Gastritis oder Magengeschwüre.
• Vorhandensein von Drittraumflüssigkeit, die nicht durch Drainage kontrolliert werden kann. Aktive Blutungsdiathesen.
• Bekannte Geschichte der früheren Diagnose von Tuberkulose.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab, Pemetrexed oder Oxaliplatin oder einen der Hilfsstoffe dieser Arzneimittel.
• Bekannte Vorgeschichte oder Bestätigung einer aktiven Pneumonie, nicht infektiösen Pneumonitis, die Steroide erfordert, aktuelle Pneumonitis, symptomatische interstitielle Lungenerkrankung oder definitiver Hinweis auf interstitielle Lungenerkrankung, beschrieben auf CT-Scan, MRT oder Röntgen-Thorax bei asymptomatischen Patienten; Dyspnoe in Ruhe, die eine aktuelle kontinuierliche Sauerstofftherapie erfordert.
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
• Andere maligne Erkrankungen, es sei denn, der Patient gilt als krankheitsfrei und hat die Therapie für die maligne Erkrankung mindestens 12 Monate vor Studienbeginn abgeschlossen. Patienten mit den folgenden Krebsarten kommen in Frage, wenn sie innerhalb der letzten 12 Monate diagnostiziert und behandelt wurden: Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses und Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Psychiatrische oder Suchterkrankungen oder andere Zustände, die nach Meinung des Prüfarztes den Patienten daran hindern würden, die Studienanforderungen zu erfüllen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen würden.
• Schwangerschaft oder Stillzeit zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studientherapie.