Étude du pembrolizumab associé au pemetrexed et à l'oxaliplatine chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique chimio-réfractaire

Critère d'intégration:

• Le patient doit avoir consenti à participer et, avant de commencer des procédures d'étude spécifiques, doit avoir signé et daté un formulaire de consentement approprié approuvé par l'IRB qui est conforme aux directives fédérales et institutionnelles pour le traitement de l'étude.
• Le statut de performance ECOG doit être 0 ou 1.
• Il doit y avoir une confirmation histologique ou cytologique d'un diagnostic d'adénocarcinome colorectal microsatellite stable (MSS) à l'aide d'un test IHC certifié CLIA ou d'un test MSI basé sur la PCR.
• Maladie métastatique ou localement avancée ne se prêtant pas à la chirurgie curative et/ou à la radiothérapie.
• Il doit y avoir une documentation par PET / CT scan, CT scan ou IRM que le patient présente des signes de maladie métastatique mesurable selon RECIST 1.1.
• Les patients doivent avoir eu un traitement antérieur pour la guérison du cancer colorectal métastatique ou non résécable avec une chimiothérapie standard comprenant une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan, et si RAS de type sauvage, un traitement anti-EGFR.

• Au moment de l'entrée à l'étude, les numérations globulaires effectuées dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude doivent répondre aux critères suivants :

  • L'ANC doit être supérieur ou égal à 1500/mm3 ;
  • Le nombre de plaquettes doit être supérieur ou égal à 100 000/mm3 ; et
  • L'hémoglobine doit être supérieure ou égale à 9 g/dL.

• Les critères suivants pour la preuve d'une fonction hépatique adéquate effectuée dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude doivent être remplis :

  • La bilirubine totale doit être inférieure ou égale à 1,5 x LSN.
  • L'AST et l'ALT doivent être inférieures ou égales à 2,5 x LSN pour le laboratoire, sauf en présence de métastases hépatiques connues, où les transaminases peuvent atteindre 5 x LSN.
  • La phosphatase alcaline doit être inférieure ou égale à 3 x LSN pour le laboratoire.
• Le rapport international normalisé du temps de prothrombine doit être inférieur ou égal à 1,5 fois la LSN. Les patients qui sont traités thérapeutiquement avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine seront autorisés à participer s'il n'existe aucune anomalie sous-jacente dans les paramètres de coagulation selon les antécédents médicaux. Pour les laboratoires qui ne signalent pas de LSN pour le test INR, utilisez une valeur inférieure ou égale à 1,2 comme valeur de la LSN.
• La créatinine doit être inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) et la clairance de la créatinine mesurée ou calculée (CrCl) doit être supérieure ou égale à 60 mL/min.
• Toutes les toxicités hématologiques, gastro-intestinales et génito-urinaires de la chimiothérapie doivent être inférieures au grade 2 au moment où le traitement à l'étude doit commencer. (Remarque : les transfusions peuvent être utilisées pour corriger l'hémoglobine chez les patients souffrant d'anémie suite à un traitement qui, autrement, seraient éligibles pour l'étude.
• Les patients doivent pouvoir interrompre les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) 2 jours avant (5 jours pour les AINS à action prolongée), le jour même et les 2 jours suivant l'administration du pemetrexed.
• Les patients doivent pouvoir prendre de l'acide folique, de la vitamine B12 et de la dexaméthasone conformément au protocole.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les patients masculins et féminins ayant un potentiel de reproduction doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception efficaces acceptées pendant le traitement à l'étude et pendant au moins 120 jours après la fin du traitement à l'étude. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée de la patiente.

Critère d'exclusion:

• Diagnostic de carcinome anal ou de l'intestin grêle.
• Cancer colorectal autre qu'adénocarcinome, par exemple sarcome, lymphome, carcinoïde.
• Diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Utilisation et/ou réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) ou de radiothérapie dans les 4 semaines précédant la réception de la première dose du traitement à l'étude .
• Traitement antérieur par anticorps monoclonal dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude FC-10 ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire inférieur ou égal au grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.
• Neuropathie supérieure au grade 1.
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave ou d'un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Remarque : l'utilisation de stéroïdes n'est autorisée que conformément au protocole.
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception du traitement à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.
• Antécédents connus d'hépatite B ou d'hépatite C.
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), n'ont aucun signe de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 14 jours avant le traitement d'essai.
• Infection active ou infection chronique nécessitant un traitement systémique.
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de maladies acquises liées à l'immunodéficience (SIDA).
• Traitement antérieur par un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle) n'est pas autorisé.
• Histoire de la transplantation d'organes allogéniques.

• L'une des conditions cardiaques suivantes :

  • Insuffisance cardiaque congestive documentée de classe III ou IV de la NYHA,
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude,
  • Angor instable dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude,
  • Arythmie symptomatique.
• Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
• Gastrite en cours ou active ou ulcère peptique.
• Présence d'un fluide du troisième espace qui ne peut pas être contrôlé par le drainage. Diathèses hémorragiques actives.
• Antécédents connus de diagnostic antérieur de tuberculose.
• Antécédents d'hypersensibilité au pembrolizumab, au pemetrexed ou à l'oxaliplatine ou à l'un des excipients de ces médicaments.
• Antécédents connus ou confirmation de pneumonie active, de pneumonie non infectieuse nécessitant des stéroïdes, de pneumonie actuelle, de maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou de preuve définitive de maladie pulmonaire interstitielle décrite par tomodensitométrie, IRM ou radiographie pulmonaire chez des patients asymptomatiques ; dyspnée au repos nécessitant une oxygénothérapie continue en cours.
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant la randomisation.
• Autres tumeurs malignes, sauf si le patient est considéré comme indemne de maladie et a terminé le traitement de la tumeur maligne supérieur ou égal à 12 mois avant l'entrée dans l'étude. Les patients atteints des cancers suivants sont éligibles s'ils ont été diagnostiqués et traités au cours des 12 derniers mois : carcinome in situ du col de l'utérus et carcinome basocellulaire et épidermoïde de la peau.
• Troubles psychiatriques ou addictifs ou autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient le patient de répondre aux exigences de l'étude ou interféreraient avec l'interprétation des résultats de l'étude.
• Grossesse ou allaitement au moment de l'entrée à l'étude.
• Utilisation de tout agent expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.