Melatonina para proteção renal em pacientes recebendo polimixina B

Este será um estudo de superioridade de fase 2 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.

Pacientes ≥18 anos admitidos em dois hospitais terciários de Porto Alegre-Brasil recebendo polimixina B (PMB) intravenosa serão incluídos após concordarem com o consentimento informado. Os critérios de exclusão serão uso de PMB por menos de 48 horas, diálise crônica ou taxa de filtração glomerular <10ml/min ou admissão em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) no início do estudo, uso regular anterior de melatonina, gravidez, incapacidade de receber medicamentos orais ou privação de indivíduos livres. Todos os pacientes elegíveis serão recrutados consecutivamente.

O desfecho primário será a nefrotoxicidade avaliada pelos critérios RIFLE. Os desfechos secundários serão o desenvolvimento de Insuficiência Renal (pelos critérios RIFLE), biomarcador urinário Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) avaliado nos dias 2,4 e 7 após o início da PMB e mortalidade de 30 dias. Serão avaliados possíveis fatores de confusão, tais como: variáveis ​​demográficas, comorbidades, dose de PMB, uso concomitante de outros antimicrobianos, porém concentração de PMB após a 4ª dose do antibiótico.

Os pacientes serão randomizados em uma proporção de 1:1 por um sistema de computador em blocos de 4 para melatonina 30mg ou placebo. A análise será estratificada por centro. Os pacientes, médicos assistentes e pesquisadores responsáveis ​​pela intervenção e coleta de dados serão cegos.

A análise univariada das variáveis ​​que podem potencialmente impactar na nefrotoxicidade será feita pelo teste T ou Wilcoxon rank-sum e teste de Fisher de acordo com as características das variáveis. Será feito um modelo de regressão de Cox para o tempo até a nefrotoxicidade durante a terapia com PMB, censurando os pacientes em caso de morte, fim da terapia ou conclusão de 14 dias de terapia com PMB. A análise principal será por intenção de tratar e uma análise secundária por protocolo será feita para pacientes que receberam pelo menos 80% das doses planejadas. Todos os testes serão bilaterais e P≤0,05 será considerado estatisticamente significativo.

Uma análise de subgrupo está planejada para pacientes com taxa de filtração glomerular basal ≥60ml/min e ≥60 anos de idade.

O tamanho amostral calculado para este estudo é de 100 pacientes, 50 em cada braço. Uma análise intermediária é planejada quando metade da amostra é recrutada (25 em cada braço). Se o número de pacientes que atingem os critérios de nefrotoxicidade for pelo menos 30% menor em um dos braços em relação ao outro, com P≤0,01, o estudo será interrompido.