Nivolumabe e radioterapia ou ipilimumabe como terapia adjuvante no tratamento de pacientes com câncer de células de Merkel

Critério de inclusão:

• Estar disposto e ser capaz de entender e dar consentimento informado por escrito e cumprir todos os procedimentos relacionados ao estudo
• Todos os pacientes devem ser submetidos à ressecção cirúrgica definitiva, incluindo, quando possível, dissecção do linfonodo sentinela
• Os pacientes devem ter se recuperado após qualquer cirurgia recente e estar ambulatoriais
• Tem doença linfonodal positiva (estágio pIIIA ou pIIIB) +/- extensão extracapsular

• Tem doença de nódulo negativo e qualquer uma das seguintes características de alto risco

  • Tamanho do tumor >= 2 cm
  • Margens = < 1-2 cm e nova ressecção não é possível
  • Evidência de invasão perineural ou linfovascular
• Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) com carga viral indetectável e contagens de células T CD4+ >= 350 células/uL
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL (realizada até 16 dias após o início do tratamento)
• Plaquetas >= 100.000/mcL na ausência de suporte transfusional dentro de 7 dias após a determinação da elegibilidade (realizada dentro de 16 dias após o início do tratamento)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (realizado até 16 dias após o início do tratamento)

• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada >= 40 mL/min depuração de creatinina (realizada dentro de 16 dias após o início do tratamento) (Taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl])

  • A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 x LSN OU Exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 x LSN (realizado até 16 dias após o início do tratamento)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3,0 x LSN (realizado dentro de 16 dias após o início do tratamento)
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina negativa ou gravidez sérica na triagem e dentro de 24 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo e depois a cada 4 semanas durante o tratamento. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 5 meses após a última dose da medicação do estudo. Os indivíduos devem concordar com o teste de gravidez contínuo durante o curso do estudo e após o término da terapia do estudo. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 7 meses após a última dose da terapia em estudo. Os homens devem abster-se de doar esperma durante a participação no estudo e por 7 meses após a última dose da medicação do estudo. A paciente do sexo feminino deve concordar em usar um método contraceptivo adequado, começando com a primeira dose da terapia em estudo até 5 meses após a última dose da terapia em estudo

Critério de exclusão:

• Conhece MCC metastático distante
• Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidade a qualquer agente do estudo
• Ter recebido imunoterapia anterior com quaisquer inibidores de PD-1/PDL-1 ou anticorpos CTLA-4 em qualquer momento no passado
• Teve quimioterapia ou radioterapia prévia para tratamento de MCC
• Tem uma condição médica clinicamente significativa, que no julgamento do médico assistente contra-indicaria imunoterapia ou radioterapia, como doença autoimune grave, hipersensibilidade ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, de acordo com o aviso de prescrição da Food and Drug Administration (FDA)

• Indivíduos com história prévia de malignidades de carcinoma de células não Merkel são excluídos, exceto

  • Câncer de pele de células basais, células escamosas adequadamente tratado, leucemia linfocítica crônica (LLC) ou outras neoplasias indolentes que não requerem terapia (p. vigilância ativa)
  • Malignidades adequadamente tratadas e o paciente está em remissão completa há pelo menos dois anos
  • Pacientes com história de câncer de mama e sem evidência de doença em terapia hormonal para prevenir a recorrência
  • Pacientes com câncer de próstata em terapia hormonal adjuvante com PSA indetectável são elegíveis
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Indivíduos com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a randomização serão excluídos. Esteróides inalatórios ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica intravenosa
• Receptores de transplante de órgãos sólidos e pacientes com malignidades hematológicas concomitantes, incluindo timomas, leucemias (exceto LLC) e linfomas em tratamento ativo ou concluído há menos de 5 anos
• Doença cardiovascular clinicamente significativa com arritmia descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Association, história de infarto do miocárdio em 6 meses ou QT corrigido prolongado (QTc) > 500 ms
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície do vírus da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, ácido ribonucleico [RNA] [qualitativo] do vírus da hepatite C [HCV] é detectado)