Nivolumab e radioterapia o ipilimumab come terapia adiuvante nel trattamento di pazienti con carcinoma a cellule di Merkel

Criterio di inclusione:

• Essere disposti e in grado di comprendere e fornire il consenso informato scritto e rispettare tutte le procedure relative allo studio
• Tutti i pazienti devono essere sottoposti a resezione chirurgica definitiva, inclusa, quando possibile, la dissezione del linfonodo sentinella
• I pazienti devono essersi ripresi dopo qualsiasi intervento chirurgico recente ed essere deambulanti
• Avere malattia linfonodale positiva (stadio pIIIA o pIIIB) +/- estensione extracapsulare

• Avere una malattia linfonodale negativa e una delle seguenti caratteristiche ad alto rischio

  • Dimensioni del tumore >= 2 cm
  • Margini =< 1-2 cm e non è possibile una nuova resezione
  • Evidenza di invasione perineurale o linfovascolare
• Pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con carica virale non rilevabile e conta delle cellule T CD4+ >= 350 cell/uL
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL (eseguita entro 16 giorni dall'inizio del trattamento)
• Piastrine >= 100.000/mcL in assenza di supporto trasfusionale entro 7 giorni dalla determinazione dell'idoneità (eseguita entro 16 giorni dall'inizio del trattamento)
• Emoglobina >= 8 g/dL (eseguita entro 16 giorni dall'inizio del trattamento)

• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata >= 40 mL/min clearance della creatinina (eseguita entro 16 giorni dall'inizio del trattamento) (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto di creatinina o clearance della creatinina [CrCl])

  • La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 x ULN O Eccetto soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 x ULN (eseguita entro 16 giorni dall'inizio del trattamento)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3,0 x ULN (eseguita entro 16 giorni dall'inizio del trattamento)
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero allo screening ed entro 24 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio e poi ogni 4 settimane durante il trattamento. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti devono accettare il test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e dopo la fine della terapia in studio. I soggetti di sesso femminile in età fertile sono coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 7 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio. I maschi devono astenersi dal donare sperma durante la partecipazione allo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Il soggetto di sesso femminile deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 5 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio

Criteri di esclusione:

• Ha conosciuto MCC metastatico a distanza
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis)
• Ipersensibilità a qualsiasi agente dello studio
• Hanno ricevuto una precedente immunoterapia con qualsiasi inibitore PD-1/PDL-1 o anticorpi CTLA-4 in qualsiasi momento in passato
• Ha avuto una precedente chemioterapia o radioterapia per il trattamento del MCC
• Ha una condizione medica clinicamente significativa, che a giudizio del medico curante controindica l'immunoterapia o la radioterapia, come una grave malattia autoimmune, l'ipersensibilità al prodotto sperimentale o qualsiasi componente nelle sue formulazioni, secondo l'avviso di prescrizione della Food and Drug Administration (FDA)

• Sono esclusi i soggetti con precedente storia di tumori maligni del carcinoma a cellule non di Merkel tranne

  • Basocellulari adeguatamente trattati, carcinoma cutaneo a cellule squamose, leucemia linfocitica cronica (LLC) o altri tumori maligni indolenti che non richiedono terapia (es. sorveglianza attiva)
  • Neoplasie adeguatamente trattate e il paziente è in remissione completa da almeno due anni
  • Pazienti con storia di cancro al seno e nessuna evidenza di malattia in terapia ormonale per prevenire le recidive
  • Sono ammissibili i pazienti con cancro alla prostata in terapia ormonale adiuvante con PSA non rilevabile
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Saranno esclusi i soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla randomizzazione. Gli steroidi per via inalatoria o topica sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica per via endovenosa
• Destinatari di trapianto di organo solido e pazienti con concomitanti neoplasie ematologiche inclusi timomi, leucemie (diverse dalla CLL) e linfomi in trattamento attivo o completato < 5 anni prima
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa con aritmia non controllata, insufficienza cardiaca congestizia di classe New York Association 3 o 4, anamnesi di infarto del miocardio entro 6 mesi o QT corretto prolungato (QTc) > 500 msec
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo])