Nivolumab et radiothérapie ou ipilimumab comme thérapie adjuvante dans le traitement des patients atteints d'un cancer à cellules de Merkel

Critère d'intégration:

• Être disposé et capable de comprendre et de donner un consentement éclairé écrit et de se conformer à toutes les procédures liées à l'étude
• Tous les patients doivent subir une résection chirurgicale définitive, y compris, si possible, une dissection des ganglions lymphatiques sentinelles
• Les patients doivent avoir récupéré après toute intervention chirurgicale récente et être ambulatoires
• Avoir une atteinte ganglionnaire (stade pIIIA ou pIIIB) +/- extension extracapsulaire

• Avoir une maladie ganglionnaire négative et l'une des caractéristiques à haut risque suivantes

  • Taille de la tumeur >= 2 cm
  • Marges =< 1-2 cm et la résection n'est pas possible
  • Preuve d'invasion périneurale ou lymphovasculaire
• Patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec une charge virale indétectable et un nombre de lymphocytes T CD4+ >= 350 cellules/uL
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1 500/mcL (réalisée dans les 16 jours suivant le début du traitement)
• Plaquettes> = 100 000 / mcL en l'absence de support transfusionnel dans les 7 jours suivant la détermination de l'éligibilité (effectué dans les 16 jours suivant le début du traitement)
• Hémoglobine >= 8 g/dL (réalisée dans les 16 jours suivant le début du traitement)

• Créatinine sérique =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée >= 40 mL/min clairance de la créatinine (réalisée dans les 16 jours suivant le début du traitement) (Le débit de filtration glomérulaire [DFG] peut également être utilisé à la place du créatinine ou clairance de la créatinine [CrCl])

  • La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle
• Bilirubine totale sérique = < 1,5 x LSN OU Sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 x LSN (réalisée dans les 16 jours suivant le début du traitement)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3,0 x LSN (réalisée dans les 16 jours suivant le début du traitement)
• Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative lors du dépistage et dans les 24 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude, puis toutes les 4 semaines pendant le traitement. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
• Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 5 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets doivent accepter des tests de grossesse en cours au cours de l'étude et après la fin du traitement à l'étude. Les sujets féminins en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de menstruations depuis > 1 an
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant la participation à l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose de médicament à l'étude. Le sujet féminin doit accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude

Critère d'exclusion:

• A connu un MCC métastatique distant
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus tuberculosis)
• Hypersensibilité à tout agent de l'étude
• Avoir reçu une immunothérapie antérieure avec des inhibiteurs PD-1/PDL-1 ou des anticorps CTLA-4 à tout moment dans le passé
• A déjà subi une chimiothérapie ou une radiothérapie pour le traitement du MCC
• A une condition médicale cliniquement significative, qui, de l'avis du médecin traitant, contre-indiquerait l'immunothérapie ou la radiothérapie, telle qu'une maladie auto-immune grave, une hypersensibilité au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, conformément à l'avis de prescription de la Food and Drug Administration (FDA)

• Les sujets ayant des antécédents de tumeurs malignes de carcinome à cellules non Merkel sont exclus sauf

  • Traitement adéquat du cancer basocellulaire, du cancer épidermoïde de la peau, de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou d'autres tumeurs malignes indolentes ne nécessitant pas de traitement (c. veille active)
  • Malignités traitées de manière adéquate et le patient est en rémission complète depuis au moins deux ans
  • Patientes ayant des antécédents de cancer du sein et aucun signe de maladie sous hormonothérapie pour prévenir les récidives
  • Les patientes atteintes d'un cancer de la prostate sous hormonothérapie adjuvante avec PSA indétectable sont éligibles
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
• Les sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la randomisation seront exclus. Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• A une infection active nécessitant une thérapie systémique intraveineuse
• Receveurs d'une greffe d'organe solide et patients atteints d'hémopathies malignes concomitantes, y compris les thymomes, les leucémies (autres que la LLC) et les lymphomes sous traitement actif ou terminé < 5 ans auparavant
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative avec arythmie non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la New York Association, antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois ou allongement du QT corrigé (QTc) > 500 msec
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai
• A une hépatite B active connue (par exemple, l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [AgHBs] réactif) ou l'hépatite C (par exemple, le virus de l'hépatite C [VHC] l'acide ribonucléique [ARN] [qualitatif] est détecté)