Ниволумаб и лучевая терапия или ипилимумаб в качестве адъювантной терапии при лечении пациентов с раком из клеток Меркеля

Критерии включения:

• Быть готовым и способным понять и дать письменное информированное согласие и соблюдать все процедуры, связанные с исследованием
• Все пациенты должны подвергаться радикальной хирургической резекции, включая, по возможности, диссекцию сигнальных лимфатических узлов.
• Пациенты должны выздороветь после какой-либо недавней операции и быть амбулаторными.
• Наличие лимфоузлов (стадия pIIIA или pIIIB) +/- экстракапсулярное распространение

• Имеют заболевание с отрицательным поражением лимфатических узлов и любой из следующих признаков высокого риска.

  • Размер опухоли >= 2 см
  • Поля = < 1-2 см и повторная резекция невозможна
  • Признаки периневральной или лимфоваскулярной инвазии
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) с неопределяемой вирусной нагрузкой и числом CD4+ Т-клеток >= 350 клеток/мкл
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (выполняется в течение 16 дней после начала лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл при отсутствии трансфузионной поддержки в течение 7 дней после определения соответствия критериям (выполняется в течение 16 дней после начала лечения)
• Гемоглобин >= 8 г/дл (выполнено в течение 16 дней после начала лечения)

• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина > = 40 мл/мин Клиренс креатинина (выполняется в течение 16 дней после начала лечения) (Скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинин или клиренс креатинина [CrCl])

  • Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 x ВГН ИЛИ За исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 x ВГН (выполняется в течение 16 дней после начала лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3,0 x ВГН (выполняется в течение 16 дней после начала лечения)
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность при скрининге и в течение 24 часов до получения первой дозы исследуемого препарата, а затем каждые 4 недели во время лечения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты должны согласиться на постоянное тестирование на беременность в ходе исследования и после окончания исследуемой терапии. Субъекты женского пола детородного возраста - это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемой терапии. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы во время участия в исследовании и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Субъект женского пола должен согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемой терапии.

Критерий исключения:

• Известны отдаленные метастатические MCC
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis)
• Повышенная чувствительность к любым исследуемым агентам
• Получали ранее иммунотерапию любыми ингибиторами PD-1/PDL-1 или антителами CTLA-4 в любое время в прошлом.
• Ранее проводилась химиотерапия или лучевая терапия для лечения MCC
• Имеет клинически значимое заболевание, которое, по мнению лечащего врача, противопоказывает иммунотерапию или лучевую терапию, например, серьезное аутоиммунное заболевание, гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, согласно уведомлению о назначении Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).

• Субъекты с предшествующим анамнезом злокачественных новообразований из клеток Меркеля исключены, за исключением

  • Адекватно пролеченный базальноклеточный, плоскоклеточный рак кожи, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) или другие вялотекущие злокачественные новообразования, не требующие лечения (т. активное наблюдение)
  • Адекватное лечение злокачественных новообразований и полная ремиссия у пациента не менее двух лет
  • Пациенты с раком молочной железы в анамнезе и без признаков заболевания, получающие гормональную терапию для предотвращения рецидива
  • Пациенты с раком предстательной железы, получающие адъювантную гормональную терапию с неопределяемым уровнем ПСА, имеют право на участие.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после рандомизации, будут исключены. Ингаляционные или местные стероиды разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Имеет активную инфекцию, требующую внутривенной системной терапии
• Реципиенты трансплантатов паренхиматозных органов и пациенты с сопутствующими гемобластозами, включая тимомы, лейкемии (кроме ХЛЛ) и лимфомы, которые активно проходят лечение или завершили лечение менее 5 лет назад
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание с неконтролируемой аритмией, застойной сердечной недостаточностью класса 3 или 4 по Нью-Йоркской ассоциации, инфарктом миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев или удлиненным корригированным интервалом QT (QTc) > 500 мс
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген вируса гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (например, вирус гепатита C [HCV] обнаруживает рибонуклеиновую кислоту [РНК] [качественный])