Niwolumab i radioterapia lub ipilimumab jako terapia uzupełniająca w leczeniu chorych na raka z komórek Merkla

Kryteria przyjęcia:

• Bądź chętny i zdolny do zrozumienia i wyrażenia pisemnej świadomej zgody oraz przestrzegania wszystkich procedur związanych z badaniem
• Wszyscy pacjenci powinni zostać poddani ostatecznej resekcji chirurgicznej, w tym, jeśli to możliwe, wycięciu węzła wartowniczego
• Pacjenci muszą wyzdrowieć po niedawnej operacji i być mobilni
• Mają zajęte węzły chłonne (stadium pIIIA lub pIIIB) +/- rozszerzenie zewnątrztorebkowe

• Mieć chorobę z ujemnym węzłem chłonnym i którąkolwiek z poniższych cech wysokiego ryzyka

  • Wielkość guza >= 2 cm
  • Marginesy =< 1-2 cm i ponowna resekcja nie jest możliwa
  • Dowody inwazji okołonerwowej lub limfatycznej
• Pacjenci z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) z niewykrywalnym mianem wirusa i liczbą limfocytów T CD4+ >= 350 komórek/ul
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ml (wykonana w ciągu 16 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Płytki >= 100 000/mcL przy braku wsparcia transfuzyjnego w ciągu 7 dni od ustalenia kwalifikacji (wykonane w ciągu 16 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (wykonana w ciągu 16 dni od rozpoczęcia leczenia)

• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny >= 40 ml/min klirens kreatyniny (wykonany w ciągu 16 dni od rozpoczęcia leczenia) (Wskaźnik filtracji kłębuszkowej [GFR] można również zastosować zamiast klirens kreatyniny lub kreatyniny [CrCl])

  • Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x GGN LUB Z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 x GGN (wykonane w ciągu 16 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3,0 x GGN (wykonane w ciągu 16 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy podczas badania przesiewowego iw ciągu 24 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku, a następnie co 4 tygodnie podczas leczenia. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Uczestnicy powinni wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych w trakcie trwania badania i po zakończeniu badanej terapii. Kobiety w wieku rozrodczym to kobiety, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 7 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia podczas udziału w badaniu i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentka powinna wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 5 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii

Kryteria wyłączenia:

• Znany MCC z przerzutami odległymi
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Nadwrażliwość na jakiekolwiek czynniki badane
• Otrzymali wcześniej immunoterapię dowolnymi inhibitorami PD-1/PDL-1 lub przeciwciałami CTLA-4 w dowolnym momencie w przeszłości
• Przeszedł wcześniej chemioterapię lub radioterapię w leczeniu MCC
• Ma klinicznie istotny stan chorobowy, który w ocenie lekarza prowadzącego byłby przeciwwskazaniem do immunoterapii lub radioterapii, taki jak poważna choroba autoimmunologiczna, nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego receptury, zgodnie z zawiadomieniem Agencji ds. Żywności i Leków (FDA)

• Pacjenci z wcześniejszą historią nowotworów złośliwych innych niż komórki Merkla są wykluczeni z wyjątkiem

  • Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy, płaskonabłonkowy skóry, przewlekła białaczka limfatyczna (PBL) lub inne łagodne nowotwory niewymagające leczenia (np. aktywny nadzór)
  • Odpowiednio leczone nowotwory złośliwe i pacjent od co najmniej dwóch lat jest w całkowitej remisji
  • Pacjenci z rakiem piersi w wywiadzie i bez objawów choroby poddawani terapii hormonalnej w celu zapobiegania nawrotom
  • Kwalifikują się pacjenci z rakiem gruczołu krokowego poddawani adjuwantowej terapii hormonalnej z niewykrywalnym PSA
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od randomizacji zostaną wykluczeni. Wziewne lub miejscowe steroidy są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Ma czynną infekcję wymagającą dożylnego leczenia ogólnoustrojowego
• Biorcy narządów miąższowych i pacjenci ze współistniejącymi nowotworami hematologicznymi, w tym grasiczakami, białaczkami (innymi niż PBL) i chłoniakami aktywnie poddawani leczeniu lub ukończeni < 5 lat wcześniej
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa z niekontrolowaną arytmią, zastoinową niewydolnością serca klasy 3 lub 4 według New York Association, zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub wydłużonym skorygowanym odstępem QT (QTc) > 500 ms
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])