Nivolumab y radioterapia o ipilimumab como terapia adyuvante en el tratamiento de pacientes con cáncer de células de Merkel

Criterios de inclusión:

• Estar dispuesto y ser capaz de comprender y dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con todos los procedimientos relacionados con el estudio.
• Todos los pacientes deben someterse a una resección quirúrgica definitiva, incluida, cuando sea posible, la disección del ganglio centinela.
• Los pacientes deben haberse recuperado después de cualquier cirugía reciente y ser ambulatorios.
• Tener enfermedad con ganglios positivos (estadio pIIIA o pIIIB) +/- extensión extracapsular

• Tiene enfermedad de ganglio negativo y cualquiera de las siguientes características de alto riesgo

  • Tamaño tumoral >= 2 cm
  • Márgenes =< 1-2 cm y no es posible la resección
  • Evidencia de invasión perineural o linfovascular
• Pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con carga viral indetectable y recuentos de células T CD4+ >= 350 células/uL
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL (realizado dentro de los 16 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Plaquetas >= 100 000/mcL en ausencia de transfusión de apoyo dentro de los 7 días posteriores a la determinación de la elegibilidad (realizado dentro de los 16 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (realizado dentro de los 16 días del inicio del tratamiento)

• Creatinina sérica =< 1,5 x límite superior de lo normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado >= 40 ml/min aclaramiento de creatinina (realizado dentro de los 16 días posteriores al inicio del tratamiento) (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de creatinina o aclaramiento de creatinina [CrCl])

  • El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional
• Bilirrubina total en suero =< 1,5 x ULN O Excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 x ULN (realizado dentro de los 16 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3,0 x ULN (realizado dentro de los 16 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en orina o suero negativo en la selección y dentro de las 24 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio y luego cada 4 semanas durante el tratamiento. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 5 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos deben aceptar pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio y después del final de la terapia del estudio. Las mujeres en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 7 meses después de la última dosis de la terapia del estudio. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante la participación en el estudio y durante los 7 meses posteriores a la última dosis del medicamento del estudio. La mujer debe aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 5 meses después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

• Ha conocido MCC metastásico distante
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidad a cualquier agente del estudio
• Ha recibido inmunoterapia previa con inhibidores de PD-1/PDL-1 o anticuerpos CTLA-4 en cualquier momento en el pasado
• Ha tenido quimioterapia o radioterapia previa para el tratamiento de MCC
• Tiene una afección médica clínicamente significativa que, a juicio del médico tratante, contraindicaría la inmunoterapia o la radioterapia, como una enfermedad autoinmune grave, hipersensibilidad al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, según el aviso de prescripción de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).

• Se excluyen los sujetos con antecedentes de neoplasias malignas de carcinoma de células distintas de Merkel, excepto

  • Cáncer de piel de células basales, de células escamosas, leucemia linfocítica crónica (LLC) u otras neoplasias malignas indolentes que no requieren tratamiento (es decir, vigilancia activa)
  • Neoplasias malignas tratadas adecuadamente y el paciente ha estado en remisión completa durante al menos dos años.
  • Pacientes con antecedentes de cáncer de mama y sin evidencia de enfermedad en terapia hormonal para prevenir la recurrencia
  • Los pacientes con cáncer de próstata en terapia hormonal adyuvante con PSA indetectable son elegibles
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Se excluirán los sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización. Los esteroides inhalados o tópicos están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica intravenosa.
• Receptores de trasplantes de órganos sólidos y pacientes con neoplasias hematológicas concurrentes, incluidos timomas, leucemias (distintas de la CLL) y linfomas que se encuentran en tratamiento activo o que lo completaron < 5 años antes
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa con arritmia no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la Asociación de Nueva York, antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses o QT corregido (QTc) prolongado > 500 mseg.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])