CAcTUS - Interruptor Guiado por DNA de Tumor Circulante (CAcTUS)

Critério de inclusão:

1. Paciente capaz de dar consentimento informado por escrito
2. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais e outros requisitos do estudo.
3. Confirmação histológica de melanoma cutâneo
4. ≥ 16 anos
5. Estágio III não ressecável/doença IV
6. Mutação BRAF p.V600E/K/R confirmada (a mutação pontual exata deve ser fornecida aos investigadores)
7. Pelo menos uma lesão-alvo mensurável por TC ou RM de acordo com RECIST 1.1
8. ctDNA basal (conforme definido pelo mutante BRAF VAF no plasma) ≥1,5%
9. Função adequada do órgão
10. Estado de desempenho ECOG 0/1
11. A radioterapia ou radiocirurgia prévia deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
12. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo.
13. WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com os medicamentos do estudo mais 5 meias-vidas dos medicamentos que estão tomando no final do tratamento (5 vezes a meia-vida = 125 dias [nivolumab]; 5 vezes a meia-vida = 90 dias [ipilimumabe]; 5 vezes a meia-vida = 40 horas [dabrafenibe]; 5 vezes a meia-vida = 50 dias [trametinibe]) mais 30 dias (duração do ciclo ovulatório).
14. Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento mais 5 meias-vidas da droga do estudo conforme acima mais 90 dias (duração da renovação do esperma).
15. Homens azoospérmicos e WOCBP que são continuamente não heterossexualmente ativos estão isentos de requisitos contraceptivos

Critério de exclusão:

1. Tratamento anticancerígeno sistêmico anterior (terapia imunológica, terapia direcionada, terapia com vacina ou tratamento experimental) para melanoma irressecável em Estágio III ou Estágio IV.
2. Terapia adjuvante prévia com inibidor de BRAF +/- MEK ou terapia adjuvante com combinação de inibidor de PD-1 mais inibidor de CTLA-4. A terapia adjuvante prévia com inibidor de PD-1 é permitida desde que ocorra recaída > 6 meses após a descontinuação do tratamento e o tratamento não seja interrompido devido a toxicidade de grau 3 ou 4.
3. Uso atual de um medicamento proibido
4. História de outra malignidade. Exceção: pacientes que estão livres de doença há 3 anos (ou seja, pacientes com segunda malignidade que são indolentes ou tratados definitivamente há pelo menos 3 anos) ou pacientes com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado. Nenhuma terapia adicional deve ser necessária enquanto o paciente estiver em estudo.
5. Quaisquer condições médicas pré-existentes graves ou instáveis ​​(além das exceções de malignidade especificadas acima), distúrbios psiquiátricos ou outras condições que possam interferir na segurança do paciente, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
6. Infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus da Hepatite B (HBV) ou Vírus da Hepatite C (HCV) (pacientes com evidência laboratorial de infecção por HBV e HCV eliminada ou crônica (não ativa) serão permitidos).
7. Uma história de deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD).
8. Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo poderão se inscrever.
9. Pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (>10 mg diários equivalentes a prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
10. Pacientes com doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a medicamentos.

11. Metástases cerebrais e metástases leptomeníngeas são excluídas, a menos que:

    • Assintomático e não tratado na apresentação, OU
    • Lesões sintomáticas foram definitivamente tratadas com cirurgia ou cirurgia estereotáxica (radiação cerebral total pode ser administrada como tratamento adjuvante) e não requerem esteróides para controle dos sintomas
    • Metástases sintomáticas, tratadas ou não, ou metástases que requerem esteróides para controlar os sintomas, são excluídas
12. Sem anticonvulsivantes indutores de enzimas por ≥ 4 semanas antes da randomização
13. Síndromes coronarianas (incluindo infarto do miocárdio em 6 meses ou angina instável)
14. Uma história ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual ≥ Classe II, conforme definido pelas diretrizes da New York Heart Association (NYHA) com uma fração de ejeção de
15. Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou diastólica > 95 mm Hg em > 3 ocasiões que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva;
16. Metástases cardíacas conhecidas;
17. Anormalidades eletrolíticas incorrigíveis (p. hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia), síndrome do QT longo ou uso de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT.
18. Uma história ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central (CSR), incluindo a presença de fatores predisponentes para RVO ou CSR (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada ou história de síndromes de hiperviscosidade ou hipercoagulabilidade)
19. Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados aos tratamentos do estudo, incluindo anticorpos monoclonais, seus excipientes e/ou dimetil sulfóxido (DMSO) e/ou infusões contendo polissorbato-80.
20. Mulheres que estão amamentando.
21. Prisioneiros ou pacientes encarcerados involuntariamente.
22. Pacientes detidos compulsoriamente para tratamento de doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa).