CAcTUS - Interruptor guiado por ADN tumoral circulante (CAcTUS)

Criterios de inclusión:

1. Paciente capaz de dar su consentimiento informado por escrito
2. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.
3. Confirmación histológica de melanoma cutáneo
4. ≥ 16 años
5. Enfermedad en estadio III no resecable/ IV
6. Mutación BRAF p.V600E/K/R confirmada (se debe proporcionar la mutación puntual exacta a los investigadores)
7. Al menos una lesión diana medible por TC o RM según RECIST 1.1
8. ctDNA basal (como se define por el mutante BRAF VAF en plasma) ≥1,5 %
9. Función adecuada del órgano
10. Estado funcional ECOG 0/1
11. La radioterapia o radiocirugía previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
13. El WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con los medicamentos del estudio más 5 semividas de los medicamentos que están tomando al finalizar el tratamiento (5 veces la semivida = 125 días [nivolumab]; 5 veces la vida media = 90 días [ipilimumab]; 5 veces la vida media = 40 horas [dabrafenib]; 5 veces la vida media = 50 días [trametinib]) más 30 días (duración del ciclo ovulatorio).
14. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento más 5 vidas medias del fármaco del estudio como se indicó anteriormente más 90 días (duración de la renovación del esperma).
15. Los varones azoospérmicos y WOCBP que continuamente no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento anticancerígeno sistémico previo (terapia inmunitaria, terapia dirigida, terapia con vacunas o tratamiento en investigación) para el melanoma no resecable en estadio III o estadio IV.
2. Terapia adyuvante previa con BRAF +/- inhibidor de MEK o terapia adyuvante con una combinación de inhibidor de PD-1 más inhibidor de CTLA-4. Se permite la terapia adyuvante previa con un inhibidor de PD-1 siempre que se produzca una recaída > 6 meses desde la interrupción del tratamiento y el tratamiento no se interrumpa debido a toxicidad de grado 3 o 4.
3. Uso actual de un medicamento prohibido
4. Antecedentes de otra malignidad. Excepción: pacientes que han estado libres de enfermedad durante 3 años (es decir, pacientes con segundas neoplasias malignas indolentes o tratadas definitivamente hace al menos 3 años) o pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado completamente. No se debe requerir terapia adicional mientras el paciente está en estudio.
5. Cualquier condición médica preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de malignidad especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otras condiciones que podrían interferir con la seguridad de los pacientes, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
6. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (se permitirán pacientes con evidencia de laboratorio de infección por VHB y VHC curada o crónica (no activa).
7. Antecedentes de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).
8. Pacientes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permitirá la inscripción de pacientes con diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico, o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
9. Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
10. Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial que es sintomática o puede interferir con la detección o el manejo de sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con medicamentos.

11. Se excluyen las metástasis cerebrales y las metástasis leptomeníngeas a menos que:

    • Asintomático y sin tratamiento al momento de la presentación, O
    • Las lesiones sintomáticas han sido tratadas definitivamente con cirugía o cirugía estereotáctica (la radiación de todo el cerebro puede administrarse como tratamiento adyuvante) y no requieren esteroides para el control de los síntomas.
    • Se excluyen las metástasis sintomáticas, tratadas o no, o las metástasis que requieren esteroides para controlar los síntomas.
12. Sin anticonvulsivantes inductores de enzimas durante ≥ 4 semanas antes de la aleatorización
13. Síndromes coronarios (incluyendo infarto de miocardio dentro de los 6 meses o angina inestable)
14. Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual ≥ clase II según lo definido por las pautas de la New York Heart Association (NYHA) con una fracción de eyección de
15. Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o diastólica > 95 mm Hg en > 3 ocasiones que no puede controlarse con terapia antihipertensiva;
16. metástasis cardíacas conocidas;
17. Anomalías electrolíticas no corregibles (p. hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia), síndrome de QT largo o tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT.
18. Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR), incluida la presencia de factores predisponentes a OVR o CSR (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada o antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad)
19. Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los tratamientos del estudio, incluidos anticuerpos monoclonales, sus excipientes y/o infusiones que contienen dimetilsulfóxido (DMSO) y/o polisorbato-80.
20. Mujeres que están amamantando.
21. Prisioneros o pacientes que son encarcelados involuntariamente.
22. Pacientes detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa).