CAcTUS - 循环肿瘤 DNA 引导开关 (CAcTUS)

纳入标准：

1. 患者能够提供书面知情同意书
2. 患者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和研究的其他要求。
3. 皮肤黑色素瘤的组织学确认
4. ≥ 16 岁
5. III 期不可切除/IV 期疾病
6. 确认 BRAF p.V600E/K/R 突变（必须向研究者提供确切的点突变）
7. 根据 RECIST 1.1，至少有一个可通过 CT 或 MRI 测量的目标病灶
8. 基线 ctDNA（由血浆中的突变体 BRAF VAF 定义）≥1.5%
9. 足够的器官功能
10. ECOG 体能状态 0/1
11. 必须在第一次研究药物给药前至少 2 周完成既往放疗或放射外科手术
12. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在开始研究药物前 24 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效 HCG 单位）。
13. WOCBP 必须同意在研究药物治疗期间遵循避孕方法的说明加上他们在治疗完成时服用的药物的 5 个半衰期（半衰期的 5 倍 = 125 天 [nivolumab]；5半衰期的倍数 = 90 天 [ipilimumab]；半衰期的 5 倍 = 40 小时 [dabrafenib]；半衰期的 5 倍 = 50 天 [trametinib]) 加上 30 天（排卵周期的持续时间）。
14. 与 WOCBP 性活跃的男性必须同意在治疗期间遵循避孕方法的说明加上上述研究药物的 5 个半衰期加上 90 天（精子更新的持续时间）。
15. 持续不活跃的无精子男性和 WOCBP 免于避孕要求

排除标准：

1. 不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤的先前全身抗癌治疗（免疫治疗、靶向治疗、疫苗治疗或研究性治疗）。
2. 既往使用 BRAF +/- MEK 抑制剂进行辅助治疗或使用 PD-1 抑制剂加 CTLA-4 抑制剂进行辅助治疗。 只要停药后复发 > 6 个月且治疗未因 3 级或 4 级毒性而停止，则允许先前使用 PD-1 抑制剂进行辅助治疗。
3. 目前正在使用违禁药物
4. 另一种恶性肿瘤的病史。 例外：已无病 3 年的患者，（即 患有至少 3 年前惰性或明确治疗的第二恶性肿瘤的患者）或具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌病史的患者。 患者在研究期间不需要额外的治疗。
5. 任何严重或不稳定的预先存在的医疗状况（除了上述恶性肿瘤例外）、精神障碍或其他可能影响患者安全、获得知情同意或遵守研究程序的状况。
6. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（具有清除或慢性（非活动性）HBV 和 HCV 感染的实验室证据的患者将被允许）。
7. 6-磷酸葡萄糖脱氢酶 (G6PD) 缺乏病史。
8. 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的患者。 患有 1 型糖尿病、仅需要激素替代治疗的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑病、牛皮癣或脱发）或在没有外部触发的情况下预计不会复发的病症的患者将被允许入组。
9. 患有需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症的患者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。
10. 患有间质性肺病且有症状或可能干扰疑似药物相关肺毒性的检测或处理的患者。

11. 排除脑转移和软脑膜转移，除非：

    • 就诊时无症状且未经治疗，或
    • 有症状的病变已通过手术或立体定向手术得到明确治疗（全脑放疗可作为辅助治疗），并且不需要类固醇来控制症状
    • 排除有症状的转移，治疗或未治疗，或需要类固醇控制症状的转移
12. 随机分组前 ≥ 4 周未使用酶诱导抗惊厥药
13. 冠脉综合征（包括6个月内心肌梗死或不稳定型心绞痛）
14. 纽约心脏协会 (NYHA) 指南定义的当前 ≥ II 级充血性心力衰竭的病史或证据，射血分数为
15. 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 150 毫米汞柱和/或舒张压 > 95 毫米汞柱超过 3 次，抗高血压治疗无法控制；
16. 已知的心脏转移；
17. 无法纠正的电解质异常（例如 低钾血症、低镁血症、低钙血症）、长 QT 综合征或服用已知会延长 QT 间期的药物。
18. 视网膜静脉阻塞 (RVO) 或中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 的病史或当前证据/风险，包括存在 RVO 或 CSR 的诱发因素（例如，未控制的青光眼或高眼压症、未控制的高血压、未控制的糖尿病或高粘度或高凝状态）
19. 已知对与研究治疗药物化学相关的立即或延迟超敏反应或异质性，包括单克隆抗体、其赋形剂和/或二甲基亚砜 (DMSO) 和/或含聚山梨醇酯 80 的输液。
20. 正在哺乳的女性。
21. 非自愿监禁的囚犯或病人。
22. 因治疗精神或身体（例如传染病）疾病而被强制拘留的患者。