CACTUS – Keringő tumor DNS irányított kapcsoló (CAcTUS)

Bevételi kritériumok:

1. A beteg írásos beleegyezését tudja adni
2. A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett látogatásoknak, a kezelési ütemtervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak és a vizsgálat egyéb követelményeinek.
3. A bőr melanoma szövettani megerősítése
4. ≥ 16 év
5. III. stádium, nem reszekálható/IV
6. BRAF p.V600E/K/R mutáció megerősítve (a pontos pontmutációt közölni kell a vizsgálókkal)
7. Legalább egy céllézió, amely CT-vel vagy MRI-vel mérhető a RECIST 1.1 szerint
8. Kiindulási ctDNS (a plazmában lévő mutáns BRAF VAF meghatározása szerint) ≥1,5%
9. Megfelelő szervműködés
10. ECOG teljesítmény állapota 0/1
11. A korábbi sugárkezelést vagy sugársebészeti beavatkozást legalább 2 héttel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt be kell fejezni
12. A fogamzóképes korú nőknél (WOCBP) negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet (minimum 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység) kell a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 24 órán belül.
13. A WOCBP-nek bele kell egyeznie, hogy kövesse a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat a vizsgálati gyógyszerekkel végzett kezelés időtartama alatt, plusz a kezelés befejezésekor szedett gyógyszerek 5 felezési idejével (a felezési idő 5-szöröse = 125 nap [nivolumab]; 5 a felezési idő szorosa = 90 nap [ipilimumab]; a felezési idő 5-szöröse = 40 óra [dabrafenib]; a felezési idő 5-szöröse = 50 nap [trametinib]) plusz 30 nap (az ovulációs ciklus időtartama).
14. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak el kell fogadniuk a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat a kezelés időtartama alatt, plusz a vizsgált gyógyszer 5 felezési ideje a fentiek szerint plusz 90 nap (a spermiumforgalom időtartama).
15. Azoospermikus hímek és WOCBP, akik folyamatosan nem heteroszexuálisan aktívak, mentesülnek a fogamzásgátlási követelmények alól

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi szisztémás rákellenes kezelés (immunterápia, célzott terápia, vakcinaterápia vagy vizsgálati kezelés) nem reszekálható III. vagy IV. stádiumú melanoma esetén.
2. Előzetes adjuváns terápia BRAF +/- MEK gátlóval vagy adjuváns terápia PD-1 gátló plusz CTLA-4 gátló kombinációval. A PD-1 gátlóval végzett korábbi adjuváns kezelés mindaddig megengedett, amíg a relapszus több mint 6 hónappal a kezelés abbahagyása után következett be, és a kezelést nem hagyták abba 3. vagy 4. fokozatú toxicitás miatt.
3. Tiltott gyógyszer jelenlegi használata
4. Egy másik rosszindulatú daganat anamnézisében. Kivétel: 3 éve betegségmentes betegek (pl. olyan második rosszindulatú daganatos betegek, akiket indolens vagy legalább 3 éve véglegesen kezeltek), vagy olyan betegek, akiknek a kórelőzményében teljesen reszekált, nem melanómás bőrrák szerepel. Nincs szükség további terápiára, amíg a beteg vizsgálat alatt áll.
5. Bármilyen súlyos vagy instabil, már meglévő egészségügyi állapot (a fent meghatározott rosszindulatú kivételektől eltekintve), pszichiátriai rendellenességek vagy egyéb olyan állapotok, amelyek befolyásolhatják a betegek biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.
6. Ismert humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés (azok a betegek, akiknek laboratóriumi bizonyítékai tisztázottak vagy krónikus (nem aktív) HBV- és HCV-fertőzésről, engedélyezettek).
7. Az anamnézisben szereplő glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) hiány.
8. Aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségben szenvedő betegek. 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, csak hormonpótlást igénylő hypothyreosisban, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia), vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotú betegek jelentkezhetnek.
9. Olyan betegeknél, akiknél a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül szisztémás kezelésre van szükség kortikoszteroidokkal (>10 mg prednizon egyenérték) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel. Aktív autoimmun betegség hiányában a napi 10 mg prednizon-egyenérték feletti inhalációs vagy helyi szteroidok és mellékvese-pótló szteroid dózisok megengedettek.
10. Olyan intersticiális tüdőbetegségben szenvedő betegek, akik tüneti jellegűek, vagy megzavarhatják a gyógyszerrel összefüggő feltételezett tüdőtoxicitás kimutatását vagy kezelését.

11. Az agyi áttétek és a leptomeningealis metasztázisok kizártak, kivéve, ha:

    • Tünetmentes és kezeletlen a bemutatáskor, VAGY
    • A tünetekkel járó elváltozásokat véglegesen műtéttel vagy sztereotaxiás műtéttel kezelték (adjuváns kezelésként teljes agyi sugárzás adható), és nincs szükség szteroidra a tünetek szabályozására
    • A tünetekkel járó, kezelt vagy nem kezelt áttétek, illetve a tünetek kezelésére szteroidokat igénylő áttétek kizártak
12. Nem adtak enzimindukáló görcsoldó szereket ≥ 4 hétig a randomizálás előtt
13. Koszorúér-szindrómák (beleértve a 6 hónapon belüli miokardiális infarktust vagy az instabil anginát)
14. Jelenlegi ≥ II. osztályú pangásos szívelégtelenség kórtörténete vagy bizonyítéka a New York Heart Association (NYHA) irányelvei szerint, ejekciós frakcióval
15. Kezelésre refrakter hipertónia, amely több mint 3 alkalommal 150 Hgmm-nél nagyobb szisztolés és/vagy 95 Hgmm-nél nagyobb diasztolés vérnyomást jelent, amely vérnyomáscsökkentő terápiával nem szabályozható;
16. Ismert szívmetasztázisok;
17. Nem javítható elektrolit-rendellenességek (pl. hypokalaemia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia), hosszú QT-szindróma vagy olyan gyógyszerek szedése, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot.
18. Retina véna elzáródás (RVO) vagy centrális savós retinopátia (CSR) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai/kockázata, beleértve az RVO-ra vagy CSR-re hajlamosító tényezők jelenlétét (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, kontrollálatlan magas vérnyomás, kontrollálatlan diabetes mellitus vagy az anamnézisben szereplő hyperviscosity vagy hypercoagulability szindrómák)
19. Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakció vagy sajátosság a vizsgálati kezelésekhez kémiailag kapcsolódó gyógyszerekkel szemben, beleértve a monoklonális antitesteket, azok segédanyagait és/vagy a dimetil-szulfoxidot (DMSO) és/vagy a poliszorbát-80-at tartalmazó infúziókat.
20. Szoptató nőstények.
21. Foglyok vagy önkéntelenül bebörtönzött betegek.
22. Azok a betegek, akiket pszichiátriai vagy fizikai (pl. fertőző betegség) betegség kezelése miatt tartanak fogva.