CAcTUS - Cirkulerende tumor DNA guidet switch (CAcTUS)

Inklusionskriterier:

1. Patient i stand til at give skriftligt informeret samtykke
2. Patienter skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre krav i undersøgelsen.
3. Histologisk bekræftelse af kutant melanom
4. ≥ 16 år
5. Stadie III uoperabel/ IV sygdom
6. BRAF p.V600E/K/R mutation bekræftet (nøjagtig punktmutation skal gives til efterforskerne)
7. Mindst én mållæsion, der kan måles ved CT eller MR i henhold til RECIST 1.1
8. Baseline ctDNA (som defineret af mutanten BRAF VAF i plasma) ≥1,5 %
9. Tilstrækkelig organfunktion
10. ECOG ydeevne status 0/1
11. Forudgående strålebehandling eller strålekirurgi skal være afsluttet mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
12. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før starten af ​​studielægemidlet.
13. WOCBP skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i hele behandlingen med undersøgelseslægemidler plus 5 halveringstider af de lægemidler, de tager ved behandlingens afslutning (5 gange halveringstiden = 125 dage [nivolumab]; 5 gange halveringstiden = 90 dage [ipilimumab]; 5 gange halveringstiden = 40 timer [dabrafenib]; 5 gange halveringstiden = 50 dage [trametinib]) plus 30 dage (varigheden af ​​ægløsningscyklus).
14. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) under behandlingens varighed plus 5 halveringstider af undersøgelseslægemidlet som ovenfor plus 90 dage (varigheden af ​​sædomsætning).
15. Azoospermiske mænd og WOCBP, som kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er undtaget fra krav om prævention

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående systemisk anti-cancerbehandling (immunterapi, målrettet terapi, vaccinebehandling eller undersøgelsesbehandling) for ikke-operabelt trin III eller trin IV melanom.
2. Forudgående adjuverende terapi med BRAF +/- MEK hæmmer eller adjuverende terapi med kombination PD-1 hæmmer plus CTLA-4 hæmmer. Forudgående adjuverende behandling med PD-1-hæmmer er tilladt, så længe tilbagefald opstod > 6 måneder efter seponering af behandlingen og behandling ikke er stoppet på grund af grad 3 eller 4 toksicitet.
3. Nuværende brug af en forbudt medicin
4. Historie om en anden malignitet. Undtagelse: patienter, der har været sygdomsfrie i 3 år, (dvs. patienter med anden malignitet, som er indolente eller endeligt behandlet for mindst 3 år siden) eller patienter med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft. Der bør ikke kræves yderligere terapi, mens patienten er under undersøgelse.
5. Alle alvorlige eller ustabile allerede eksisterende medicinske tilstande (bortset fra malignitets-undtagelser specificeret ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstande, der kan forstyrre patientens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer.
6. Kendt humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion (patienter med laboratoriebeviser for clearet eller kronisk (ikke aktiv) HBV- og HCV-infektion vil være tilladt).
7. En historie med glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel.
8. Patienter med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Patienter med type 1-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), som ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, vil få tilladelse til at tilmelde sig.
9. Patienter med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
10. Patienter med interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet lægemiddelrelateret lungetoksicitet.

11. Hjernemetastaser og leptomeningeale metastaser er udelukket, medmindre:

    • Asymptomatisk og ubehandlet ved præsentation, ELLER
    • Symptomatiske læsioner er blevet endeligt behandlet med kirurgi eller stereotaktisk kirurgi (helhjernebestråling kan gives som adjuverende behandling) og kræver ikke steroider til kontrol af symptomer
    • Symptomatiske metastaser, behandlede eller ubehandlede, eller metastaser, der kræver steroider for at kontrollere symptomer, er udelukket
12. Ingen enzyminducerende antikonvulsiva i ≥ 4 uger før randomisering
13. Koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt inden for 6 måneder eller ustabil angina)
14. En historie eller tegn på nuværende ≥ Klasse II kongestiv hjerteinsufficiens som defineret af New York Heart Association (NYHA) retningslinjer med en ejektionsfraktion på
15. Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 150 mmHg og/eller diastolisk > 95 mm Hg ved >3 lejligheder, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi;
16. Kendte hjertemetastaser;
17. Ukorrigerbare elektrolytabnormiteter (f. hypokaliæmi, hypomagnesiæmi, hypocalcæmi), langt QT-syndrom eller indtagelse af lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet.
18. En historie eller aktuel evidens/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR), inklusive tilstedeværelse af prædisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus eller en historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitet syndromer)
19. Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelsesbehandlingerne, herunder monoklonale antistoffer, deres hjælpestoffer og/eller dimethylsulfoxid (DMSO) og/eller polysorbat-80-holdige infusioner.
20. Kvinder, der ammer.
21. Fanger eller patienter, der er ufrivilligt fængslet.
22. Patienter, der er tvangsfængslet for behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infektionssygdom) sygdom.