CAcTUS - Commutazione guidata del DNA tumorale circolante (CAcTUS)

Criterio di inclusione:

1. Paziente in grado di dare il consenso informato scritto
2. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.
3. Conferma istologica di melanoma cutaneo
4. ≥ 16 anni
5. Malattia di stadio III non resecabile/IV
6. Confermata la mutazione BRAF p.V600E/K/R (la mutazione puntiforme esatta deve essere fornita agli investigatori)
7. Almeno una lesione target misurabile mediante TC o RM secondo RECIST 1.1
8. ctDNA basale (come definito dal mutante BRAF VAF nel plasma) ≥1,5%
9. Adeguata funzionalità degli organi
10. Performance status ECOG 0/1
11. La precedente radioterapia o radiochirurgia deve essere stata completata almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
12. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
13. Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la durata del trattamento con i farmaci in studio più 5 emivite dei farmaci che stanno assumendo al completamento del trattamento (5 volte l'emivita = 125 giorni [nivolumab]; 5 volte l'emivita = 90 giorni [ipilimumab]; 5 volte l'emivita = 40 ore [dabrafenib]; 5 volte l'emivita = 50 giorni [trametinib]) più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio).
14. I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la durata del trattamento più 5 emivite del farmaco in studio come sopra più 90 giorni (durata del turnover dello sperma).
15. I maschi azoospermici e WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi

Criteri di esclusione:

1. - Precedente trattamento antitumorale sistemico (immunoterapia, terapia mirata, terapia vaccinale o trattamento sperimentale) per melanoma in stadio III o stadio IV non resecabile.
2. Precedente terapia adiuvante con inibitore BRAF +/- MEK o terapia adiuvante con combinazione di inibitore PD-1 più inibitore CTLA-4. È consentita una precedente terapia adiuvante con inibitore del PD-1 purché si sia verificata una recidiva > 6 mesi dall'interruzione del trattamento e il trattamento non sia stato interrotto a causa di tossicità di grado 3 o 4.
3. Uso corrente di un farmaco proibito
4. Storia di un altro tumore maligno. Eccezione: pazienti che sono stati liberi da malattia per 3 anni (es. pazienti con seconde neoplasie indolenti o trattate definitivamente da almeno 3 anni) o pazienti con anamnesi di tumore cutaneo non melanoma completamente resecato. Non dovrebbe essere necessaria alcuna terapia aggiuntiva mentre il paziente è in studio.
5. Qualsiasi condizione medica preesistente grave o instabile (a parte le eccezioni di malignità sopra specificate), disturbi psichiatrici o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del paziente, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
6. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (saranno ammessi pazienti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV e HCV eliminata o cronica (non attiva).
7. Una storia di carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD).
8. Pazienti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I pazienti con diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo che richiedono solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
9. - Pazienti con una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (>10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
10. Pazienti con malattia polmonare interstiziale che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.

11. Le metastasi cerebrali e le metastasi leptomeningee sono escluse a meno che:

    • Asintomatico e non trattato alla presentazione, OPPURE
    • Le lesioni sintomatiche sono state definitivamente trattate con chirurgia o chirurgia stereotassica (la radiazione dell'intero cervello può essere somministrata come trattamento adiuvante) e non richiedono steroidi per il controllo dei sintomi
    • Sono escluse le metastasi sintomatiche, trattate o non trattate, o le metastasi che richiedono steroidi per controllare i sintomi
12. Nessun anticonvulsivante induttore enzimatico per ≥ 4 settimane prima della randomizzazione
13. Sindromi coronariche (incluso infarto del miocardio entro 6 mesi o angina instabile)
14. Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia attuale ≥ Classe II come definita dalle linee guida della New York Heart Association (NYHA) con una frazione di eiezione di
15. Ipertensione refrattaria al trattamento definita come una pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o diastolica > 95 mm Hg in > 3 occasioni che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva;
16. Metastasi cardiache note;
17. Anomalie elettrolitiche non correggibili (ad es. ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia), sindrome del QT lungo o assunzione di medicinali noti per prolungare l'intervallo QT.
18. Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione venosa retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR) inclusa la presenza di fattori predisponenti a RVO o CSR (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato o anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità)
19. Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati ai trattamenti in studio inclusi anticorpi monoclonali, i loro eccipienti e/o infusioni contenenti dimetilsolfossido (DMSO) e/o polisorbato-80.
20. Donne che allattano.
21. Detenuti o pazienti incarcerati involontariamente.
22. Pazienti che sono detenuti forzatamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad es. Malattia infettiva).