CAcTUS - Управляемый переключатель циркулирующей ДНК опухоли (CAcTUS)

Критерии включения:

1. Пациент, способный дать письменное информированное согласие
2. Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.
3. Гистологическое подтверждение меланомы кожи
4. ≥ 16 лет
5. Стадия III нерезектабельная/IV стадия
6. Мутация BRAF p.V600E/K/R подтверждена (исследователям должна быть предоставлена ​​точная точечная мутация)
7. По крайней мере одно целевое поражение, поддающееся измерению с помощью КТ или МРТ в соответствии с RECIST 1.1.
8. Исходный уровень ctDNA (как определено мутантным BRAF VAF в плазме) ≥1,5%
9. Адекватная функция органов
10. Состояние производительности ECOG 0/1
11. Предшествующая лучевая терапия или радиохирургия должны быть завершены не менее чем за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата.
12. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
13. WOCBP должен согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемыми препаратами плюс 5 периодов полувыведения препаратов, которые они принимают на момент завершения лечения (5-кратный период полувыведения = 125 дней [ниволумаб]; 5 умноженный на период полувыведения = 90 дней [ипилимумаб]; 5-кратный период полувыведения = 40 часов [дабрафениб]; 5-кратный период полувыведения = 50 дней [траметиниб]) плюс 30 дней (продолжительность овуляторного цикла).
14. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение всего периода лечения плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, как указано выше, плюс 90 дней (длительность оборота спермы).
15. Мужчины с азооспермией и WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований к контрацепции.

Критерий исключения:

1. Предшествующее системное противораковое лечение (иммунотерапия, таргетная терапия, вакцинотерапия или экспериментальное лечение) нерезектабельной меланомы стадии III или стадии IV.
2. Предварительная адъювантная терапия ингибитором BRAF +/- MEK или адъювантная терапия комбинацией ингибитора PD-1 и ингибитора CTLA-4. Предварительная адъювантная терапия ингибитором PD-1 разрешена, если рецидив произошел в течение > 6 месяцев после прекращения лечения и лечение не было прекращено из-за токсичности 3 или 4 степени.
3. Текущее использование запрещенного лекарства
4. История другого злокачественного новообразования. Исключение: пациенты без признаков заболевания в течение 3 лет (т. пациенты со вторыми злокачественными новообразованиями, которые вяло лечились или были окончательно вылечены не менее 3 лет назад) или пациенты с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе. Никакой дополнительной терапии не требуется, пока пациент находится в исследовании.
5. Любые серьезные или нестабильные ранее существовавшие медицинские состояния (кроме исключений злокачественных новообразований, указанных выше), психические расстройства или другие состояния, которые могут помешать безопасности пациентов, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
6. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС) (допускаются пациенты с лабораторными признаками излеченной или хронической (не активной) инфекции ВГВ и ВГС).
7. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) в анамнезе.
8. Пациенты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются пациенты с сахарным диабетом 1 типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
9. Пациенты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и заместительные стероиды в дозах > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону.
10. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких, которое имеет симптомы или может помешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с лекарственным средством.

11. Метастазы в головной мозг и лептоменингеальные метастазы исключаются, если:

    • Бессимптомное течение и отсутствие лечения при поступлении, ИЛИ
    • Симптоматические поражения были окончательно вылечены с помощью хирургического или стереотаксического хирургического вмешательства (в качестве адъювантного лечения может быть назначено облучение всего мозга), и не требуется стероидов для контроля симптомов.
    • Исключаются симптоматические метастазы, пролеченные или нелеченные, или метастазы, требующие стероидов для контроля симптомов.
12. Отсутствие фермент-индуцирующих противосудорожных препаратов в течение ≥ 4 недель до рандомизации
13. Коронарные синдромы (включая инфаркт миокарда в течение 6 месяцев или нестабильную стенокардию)
14. История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности ≥ II класса, как это определено в рекомендациях Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), с фракцией выброса
15. рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое > 95 мм рт. ст. > 3 раз, которое не может контролироваться антигипертензивной терапией;
16. Известные метастазы в сердце;
17. Некорректируемые электролитные нарушения (например, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия), синдром удлиненного интервала QT или прием лекарственных средств, способных удлинять интервал QT.
18. Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР), включая наличие предрасполагающих факторов к ОВС или ЦСР (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемая гипертензия, неконтролируемый сахарный диабет или наличие в анамнезе предрасполагающих факторов). синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляции)
19. Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразия на препараты, химически связанные с исследуемым лечением, включая моноклональные антитела, их вспомогательные вещества и/или инфузии, содержащие диметилсульфоксид (ДМСО) и/или полисорбат-80.
20. Женщины, кормящие грудью.
21. Заключенные или пациенты, которые недобровольно находятся в заключении.
22. Пациенты, принудительно содержащиеся под стражей для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания.