CacTUS - Cirkulerande tumör-DNA-styrd switch (CAcTUS)

Inklusionskriterier:

1. Patient som kan ge skriftligt informerat samtycke
2. Patienterna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra krav i studien.
3. Histologisk bekräftelse av kutant melanom
4. ≥ 16 år
5. Steg III icke-resekterbar/ IV sjukdom
6. BRAF p.V600E/K/R-mutation bekräftad (exakt punktmutation måste lämnas till utredarna)
7. Minst en målskada som kan mätas med CT eller MRI enligt RECIST 1.1
8. Baslinje-ctDNA (enligt definitionen av mutant BRAF VAF i plasma) ≥1,5 %
9. Tillräcklig organfunktion
10. ECOG prestandastatus 0/1
11. Tidigare strålbehandling eller strålkirurgi måste ha genomförts minst 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet
12. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar innan studieläkemedlet påbörjas.
13. WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela behandlingen med studieläkemedel plus 5 halveringstider för de läkemedel de tar vid avslutad behandling (5 gånger halveringstiden = 125 dagar [nivolumab]; 5 gånger halveringstiden = 90 dagar [ipilimumab], 5 gånger halveringstiden = 40 timmar [dabrafenib], 5 gånger halveringstiden = 50 dagar [trametinib]) plus 30 dagar (varaktigheten av ägglossningscykeln).
14. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela behandlingen plus 5 halveringstider av studieläkemedlet enligt ovan plus 90 dagar (varaktigheten av spermieomsättning).
15. Azoosperma män och WOCBP som kontinuerligt inte är heterosexuellt aktiva är undantagna från preventivmedelskrav

Exklusions kriterier:

1. Tidigare systemisk anti-cancerbehandling (immunterapi, målinriktad terapi, vaccinterapi eller undersökningsbehandling) för inoperabelt melanom i steg III eller steg IV.
2. Tidigare adjuvant terapi med BRAF +/- MEK-hämmare eller adjuvant terapi med kombination PD-1-hämmare plus CTLA-4-hämmare. Tidigare adjuvansbehandling med PD-1-hämmare är tillåten så länge som återfall inträffade > 6 månader efter att behandlingen avbröts och behandlingen inte avbröts på grund av grad 3 eller 4 toxicitet.
3. Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel
4. Historik om en annan malignitet. Undantag: patienter som har varit sjukdomsfria i 3 år, (dvs. patienter med andra maligniteter som är indolenta eller slutgiltigt behandlade för minst 3 år sedan) eller patienter med en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer. Ingen ytterligare terapi ska behövas medan patienten studerar.
5. Alla allvarliga eller instabila redan existerande medicinska tillstånd (bortsett från undantag från malignitet som anges ovan), psykiatriska störningar eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurer.
6. Känt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion (patienter med laboratoriebevis på klarad eller kronisk (ej aktiv) HBV- och HCV-infektion kommer att tillåtas).
7. En historia av glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD)-brist.
8. Patienter med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med typ 1-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger kommer att tillåtas anmäla sig.
9. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
10. Patienter med interstitiell lungsjukdom som är symtomatisk eller kan störa upptäckten eller hanteringen av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet.

11. Hjärnmetastaser och leptomeningeala metastaser är uteslutna om inte:

    • Asymptomatisk och obehandlad vid presentation, ELLER
    • Symtomatiska lesioner har definitivt behandlats med kirurgi eller stereotaktisk kirurgi (helhjärnstrålning kan ges som adjuvant behandling), och kräver inte steroider för kontroll av symtom
    • Symtomatiska metastaser, behandlade eller obehandlade, eller metastaser som kräver steroider för att kontrollera symtomen är uteslutna
12. Inga enzyminducerande antikonvulsiva medel under ≥ 4 veckor före randomisering
13. Kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt inom 6 månader eller instabil angina)
14. En historia eller bevis på nuvarande ≥ Klass II kronisk hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Associations (NYHA) riktlinjer med en ejektionsfraktion av
15. Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 150 mmHg och/eller diastoliskt > 95 mm Hg vid >3 tillfällen som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi;
16. Kända hjärtmetastaser;
17. Okorrigerbara elektrolytavvikelser (t.ex. hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi), långt QT-syndrom eller ta läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet.
18. En historia eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO) eller central serös retinopati (CSR) inklusive närvaro av predisponerande faktorer för RVO eller CSR (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad hypertoni, okontrollerad diabetes mellitus eller en historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
19. Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller egenart mot läkemedel som är kemiskt relaterade till studiebehandlingarna inklusive monoklonala antikroppar, deras hjälpämnen och/eller dimetylsulfoxid (DMSO) och/eller polysorbat-80-innehållande infusioner.
20. Kvinnor som ammar.
21. Fångar eller patienter som är ofrivilligt fängslade.
22. Patienter som är tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom) sjukdom.