CACTUS - Circulating Tumor DNA Guided Switch (CAcTUS)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilas, joka pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen
2. Potilaiden tulee olla halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimuksen vaatimuksia.
3. Histologinen vahvistus ihon melanoomasta
4. ≥ 16 vuotta
5. Vaihe III ei-leikkauskelpoinen / IV sairaus
6. BRAF p.V600E/K/R -mutaatio vahvistettu (tarkka pistemutaatio on toimitettava tutkijoille)
7. Vähintään yksi kohdeleesio, joka on mitattavissa TT:llä tai MRI:llä RECIST 1.1:n mukaisesti
8. Lähtötason ctDNA (määritelty mutantilla BRAF VAF plasmassa) ≥1,5 %
9. Riittävä elinten toiminta
10. ECOG-suorituskykytila ​​0/1
11. Aikaisempi sädehoito tai radiokirurgia on oltava suoritettu vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta
12. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava HCG-yksikkö) 24 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
13. WOCBP:n on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita tutkimuslääkkeiden käytön ajan plus 5 puoliintumisaikaa lääkkeistä, joita he käyttävät hoidon päätyttyä (5 kertaa puoliintumisaika = 125 päivää [nivolumabi]; 5) kertaa puoliintumisaika = 90 päivää [ipilimumabi], 5 kertaa puoliintumisaika = 40 tuntia [dabrafenibi], 5 kertaa puoliintumisaika = 50 päivää [trametinibi]) plus 30 päivää (ovulaatiosyklin kesto).
14. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita hoidon keston ajan plus tutkimuslääkkeen 5 puoliintumisaikaa edellä sekä 90 päivää (siittiöiden vaihtuvuuden kesto).
15. Azoospermiset urokset ja WOCBP, jotka eivät ole jatkuvasti heteroseksuaalisesti aktiivisia, on vapautettu ehkäisyvaatimuksista

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi systeeminen syövän vastainen hoito (immuunihoito, kohdennettu hoito, rokotehoito tai tutkimushoito) ei-leikkausvaiheen III tai vaiheen IV melanooman hoitoon.
2. Aiempi adjuvanttihoito BRAF +/- MEK-estäjällä tai adjuvanttihoito PD-1-estäjän ja CTLA-4-estäjän yhdistelmällä. Aikaisempi adjuvanttihoito PD-1-estäjillä on sallittua niin kauan kuin uusiutuminen on ilmaantunut > 6 kuukauden kuluttua hoidon lopettamisesta ja hoitoa ei ole lopetettu asteen 3 tai 4 toksisuuden vuoksi.
3. Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö
4. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia. Poikkeus: potilaat, jotka ovat olleet taudettomia 3 vuotta (esim. potilaat, joilla on toinen pahanlaatuinen kasvain, jotka on laitonta tai jotka on hoidettu lopullisesti vähintään 3 vuotta sitten) tai potilaat, joilla on ollut kokonaan resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä. Ylimääräistä hoitoa ei pitäisi tarvita, kun potilas on tutkimuksen aikana.
5. Kaikki vakavat tai epästabiilit olemassa olevat sairaudet (lukuun ottamatta yllä mainittuja pahanlaatuisia poikkeuksia), psykiatriset häiriöt tai muut tilat, jotka voivat häiritä potilaan turvallisuutta, tietoon perustuvan suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista.
6. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) (potilaat, joilla on laboratoriotutkimuksissa selvitetty tai krooninen (ei aktiivinen) HBV- ja HCV-infektio, sallitaan).
7. Aiemmin glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos.
8. Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Potilaat, joilla on tyypin 1 diabetes mellitus, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, tai tilat, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat ilmoittautua.
9. Potilaat, joilla on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
10. Potilaat, joilla on interstitiaalinen keuhkosairaus, joka on oireellinen tai voi häiritä epäillyn lääkkeeseen liittyvän keuhkotoksisuuden havaitsemista tai hoitoa.

11. Aivometastaasit ja leptomeningeaaliset metastaasit suljetaan pois, ellei:

    • Oireeton ja hoitamaton esittelyhetkellä, TAI
    • Oireiset leesiot on lopullisesti hoidettu leikkauksella tai stereotaktisella leikkauksella (kokoaivojen säteilyä voidaan antaa adjuvanttihoitona), eivätkä ne vaadi steroideja oireiden hallintaan
    • Oireiset etäpesäkkeet, hoidetut tai hoitamattomat, tai etäpesäkkeet, jotka vaativat steroideja oireiden hallintaan, suljetaan pois.
12. Ei entsyymejä indusoivia antikonvulsantteja ≥ 4 viikkoon ennen satunnaistamista
13. Sepelvaltimotaudit (mukaan lukien sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä tai epästabiili angina pectoris)
14. Anamneesi tai näyttöä nykyisestä ≥ luokan II kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta New York Heart Associationin (NYHA) ohjeiden mukaisesti ja ejektiofaktio
15. Hoitoon reagoimaton hypertensio, joka määritellään systoliseksi > 150 mmHg ja/tai diastoliseksi > 95 mmHg verenpaineeksi > 3 kertaa, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla;
16. Tunnetut sydämen etäpesäkkeet;
17. Korjaamattomat elektrolyyttihäiriöt (esim. hypokalemia, hypomagnesemia, hypokalsemia), pitkä QT-oireyhtymä tai QT-aikaa pidentävien lääkevalmisteiden käyttö.
18. Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai sentraalisen seroosin retinopatian (CSR) historia tai nykyinen näyttö/riski, mukaan lukien RVO:lle tai CSR:lle altistavat tekijät (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän verenpaine, hallitsematon verenpainetauti, hallitsematon diabetes mellitus tai anamneesi hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatiosyndrooma)
19. Tunnettu välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka liittyvät kemiallisesti tutkimushoitoihin, mukaan lukien monoklonaaliset vasta-aineet, niiden apuaineet ja/tai dimetyylisulfoksidi (DMSO) ja/tai polysorbaatti-80:tä sisältävät infuusiot.
20. Naiset, jotka imettävät.
21. Vangit tai potilaat, jotka on vangittu tahattomasti.
22. Potilaat, jotka on säilöön otettu joko psykiatrisen tai fyysisen sairauden (esim. tartuntataudin) hoitoon.