CacTUS - sirkulerende tumor DNA guidet bryter (CAcTUS)

Inklusjonskriterier:

1. Pasient som er i stand til å gi skriftlig informert samtykke
2. Pasienter må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre krav i studien.
3. Histologisk bekreftelse av kutant melanom
4. ≥ 16 år
5. Stadium III ikke-opererbar/ IV sykdom
6. BRAF p.V600E/K/R mutasjon bekreftet (nøyaktig punktmutasjon må gis til etterforskerne)
7. Minst én mållesjon som kan måles med CT eller MR i henhold til RECIST 1.1
8. Baseline ctDNA (som definert av mutanten BRAF VAF i plasma) ≥1,5 %
9. Tilstrekkelig organfunksjon
10. ECOG ytelsesstatus 0/1
11. Tidligere strålebehandling eller strålekirurgi må ha blitt fullført minst 2 uker før første dose av studiemedikamentet
12. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 24 timer før start av studiemedikamentet.
13. WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av behandlingen med studiemedikamenter pluss 5 halveringstider for legemidlene de tar ved avsluttet behandling (5 ganger halveringstiden = 125 dager [nivolumab]; 5 ganger halveringstiden = 90 dager [ipilimumab]; 5 ganger halveringstiden = 40 timer [dabrafenib]; 5 ganger halveringstiden = 50 dager [trametinib]) pluss 30 dager (varigheten av eggløsningssyklusen).
14. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må gå med på å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av behandlingen pluss 5 halveringstider av studiemedikamentet som ovenfor pluss 90 dager (varigheten av spermomsetning).
15. Azoospermiske menn og WOCBP som kontinuerlig ikke er heteroseksuelt aktive er unntatt fra prevensjonskrav

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemisk anti-kreftbehandling (immunterapi, målrettet terapi, vaksinebehandling eller undersøkelsesbehandling) for uoperabelt stadium III eller stadium IV melanom.
2. Tidligere adjuvant terapi med BRAF +/- MEK-hemmer eller adjuvant terapi med kombinasjon PD-1-hemmer pluss CTLA-4-hemmer. Tidligere adjuvant behandling med PD-1-hemmer er tillatt så lenge tilbakefall inntrådte > 6 måneder fra seponering av behandlingen og behandling ikke stoppet på grunn av grad 3 eller 4 toksisitet.
3. Nåværende bruk av forbudt medisin
4. Historie om en annen malignitet. Unntak: pasienter som har vært sykdomsfrie i 3 år, (dvs. pasienter med andre maligniteter som er indolente eller endelig behandlet for minst 3 år siden) eller pasienter med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft. Ingen tilleggsbehandling skal være nødvendig mens pasienten er på studie.
5. Eventuelle alvorlige eller ustabile eksisterende medisinske tilstander (bortsett fra unntak fra malignitet spesifisert ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstander som kan forstyrre pasientens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrer.
6. Kjent humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (pasienter med laboratoriebevis på fjernet eller kronisk (ikke aktiv) HBV- og HCV-infeksjon vil bli tillatt).
7. En historie med glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel.
8. Pasienter med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Pasienter med type 1 diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, hudlidelser (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke trenger systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, vil få lov til å melde seg på.
9. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
10. Pasienter med interstitiell lungesykdom som er symptomatisk eller kan forstyrre påvisning eller håndtering av mistenkt legemiddelrelatert lungetoksisitet.

11. Hjernemetastaser og leptomeningeale metastaser er ekskludert med mindre:

    • Asymptomatisk og ubehandlet ved presentasjon, ELLER
    • Symptomatiske lesjoner har blitt definitivt behandlet med kirurgi eller stereotaktisk kirurgi (helhjernestråling kan gis som adjuvant behandling), og krever ikke steroider for å kontrollere symptomene
    • Symptomatiske metastaser, behandlede eller ubehandlede, eller metastaser som krever steroider for å kontrollere symptomene, er ekskludert
12. Ingen enzyminduserende antikonvulsiva i ≥ 4 uker før randomisering
13. Koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt innen 6 måneder eller ustabil angina)
14. En historie eller bevis på nåværende ≥ Klasse II kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) retningslinjer med en ejeksjonsfraksjon på
15. Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 150 mmHg og/eller diastolisk > 95 mm Hg ved >3 anledninger som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi;
16. Kjente hjertemetastaser;
17. Ukorrigerbare elektrolyttavvik (f.eks. hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi), lang QT-syndrom eller bruk av legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet.
18. En historie eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR), inkludert tilstedeværelse av predisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus, eller en historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitet syndromer)
19. Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi til legemidler som er kjemisk relatert til studiebehandlingene, inkludert monoklonale antistoffer, deres hjelpestoffer og/eller dimetylsulfoksid (DMSO) og/eller infusjoner som inneholder polysorbat-80.
20. Kvinner som ammer.
21. Fanger eller pasienter som er ufrivillig fengslet.
22. Pasienter som er tvangsfengslet for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infeksjonssykdom) sykdom.