CAcTUS - Commutation guidée par l'ADN d'une tumeur circulante (CAcTUS)

Critère d'intégration:

1. Patient capable de donner un consentement éclairé écrit
2. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude.
3. Confirmation histologique du mélanome cutané
4. ≥ 16 ans
5. Maladie de stade III non résécable/IV
6. Mutation BRAF p.V600E/K/R confirmée (la mutation ponctuelle exacte doit être fournie aux investigateurs)
7. Au moins une lésion cible mesurable par scanner ou IRM selon RECIST 1.1
8. ADNct de base (tel que défini par le mutant BRAF VAF dans le plasma) ≥ 1,5 %
9. Fonction organique adéquate
10. Statut de performance ECOG 0/1
11. La radiothérapie ou la radiochirurgie antérieure doit avoir été effectuée au moins 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude
12. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude.
13. WOCBP doit accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception pendant la durée du traitement avec les médicaments à l'étude plus 5 demi-vies des médicaments qu'ils prennent à la fin du traitement (5 fois la demi-vie = 125 jours [nivolumab] ; 5 fois la demi-vie = 90 jours [ipilimumab] ; 5 fois la demi-vie = 40 heures [dabrafenib] ; 5 fois la demi-vie = 50 jours [trametinib]) plus 30 jours (durée du cycle ovulatoire).
14. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour la ou les méthodes de contraception pendant la durée du traitement plus 5 demi-vies du médicament à l'étude comme ci-dessus plus 90 jours (durée du renouvellement des spermatozoïdes).
15. Les hommes azoospermiques et les WOCBP qui ne sont continuellement pas hétérosexuels actifs sont exemptés des exigences en matière de contraception

Critère d'exclusion:

1. Traitement anticancéreux systémique antérieur (immunothérapie, thérapie ciblée, thérapie vaccinale ou traitement expérimental) pour un mélanome de stade III ou IV non résécable.
2. Traitement adjuvant antérieur avec un inhibiteur de BRAF +/- MEK ou traitement adjuvant avec une combinaison d'inhibiteur de PD-1 et d'inhibiteur de CTLA-4. Un traitement adjuvant antérieur avec un inhibiteur de PD-1 est autorisé tant qu'une rechute s'est produite > 6 mois après l'arrêt du traitement et que le traitement n'a pas été arrêté en raison d'une toxicité de grade 3 ou 4.
3. Utilisation actuelle d'un médicament interdit
4. Antécédents d'une autre tumeur maligne. Exception : les patients sans maladie depuis 3 ans (c.-à-d. patients atteints de tumeurs malignes secondaires indolentes ou définitivement traitées depuis au moins 3 ans) ou patients ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué. Aucun traitement supplémentaire ne devrait être nécessaire pendant que le patient est à l'étude.
5. Toute condition médicale préexistante grave ou instable (à l'exception des exceptions de malignité spécifiées ci-dessus), des troubles psychiatriques ou d'autres conditions qui pourraient interférer avec la sécurité des patients, l'obtention d'un consentement éclairé ou le respect des procédures d'étude.
6. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (les patients présentant des preuves de laboratoire d'une infection par le VHB et le VHC éliminée ou chronique (non active) seront autorisés).
7. Antécédents de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).
8. Patients atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients atteints de diabète sucré de type 1, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe seront autorisés à s'inscrire.
9. Patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
10. Patients atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament.

11. Les métastases cérébrales et les métastases leptoméningées sont exclues sauf si :

    • Asymptomatique et non traité à la présentation, OU
    • Les lésions symptomatiques ont été définitivement traitées par chirurgie ou chirurgie stéréotaxique (une radiothérapie du cerveau entier peut être administrée comme traitement adjuvant) et ne nécessitent pas de stéroïdes pour contrôler les symptômes
    • Les métastases symptomatiques, traitées ou non traitées, ou les métastases nécessitant des stéroïdes pour contrôler les symptômes, sont exclues
12. Aucun anticonvulsivant inducteur enzymatique pendant ≥ 4 semaines avant la randomisation
13. Syndromes coronariens (dont infarctus du myocarde dans les 6 mois ou angor instable)
14. Antécédents ou preuves d'insuffisance cardiaque congestive actuelle ≥ Classe II, telle que définie par les directives de la New York Heart Association (NYHA) avec une fraction d'éjection de
15. Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 150 mmHg et/ou diastolique > 95 mmHg à > 3 occasions, qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur ;
16. Métastases cardiaques connues ;
17. Anomalies électrolytiques non corrigibles (par ex. hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie), syndrome du QT long ou prise de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.
18. Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion de la veine rétinienne (OVR) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR), y compris la présence de facteurs prédisposant à l'OVR ou à la CSR (par exemple, glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, hypertension non contrôlée, diabète sucré non contrôlé ou antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité)
19. Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés aux traitements à l'étude, y compris les anticorps monoclonaux, leurs excipients et/ou le diméthylsulfoxyde (DMSO) et/ou les perfusions contenant du polysorbate-80.
20. Les femmes qui allaitent.
21. Prisonniers ou patients incarcérés involontairement.
22. Les patients qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse).