CAcTUS - Circulerende tumor-DNA-geleide schakelaar (CAcTUS)

Inclusiecriteria:

1. Patiënt die in staat is schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
2. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek.
3. Histologische bevestiging van huidmelanoom
4. ≥ 16 jaar
5. Stadium III niet-reseceerbare / IV-ziekte
6. BRAF p.V600E/K/R-mutatie bevestigd (exacte puntmutatie moet aan de onderzoekers worden verstrekt)
7. Ten minste één doellaesie die meetbaar is met CT of MRI volgens RECIST 1.1
8. Baseline ctDNA (zoals gedefinieerd door de mutant BRAF VAF in plasma) ≥1,5%
9. Voldoende orgaanfunctie
10. ECOG-prestatiestatus 0/1
11. Voorafgaande radiotherapie of radiochirurgie moet ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn voltooid
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. WOCBP moet ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen plus 5 halfwaardetijden van de geneesmiddelen die ze gebruiken bij voltooiing van de behandeling (5 keer de halfwaardetijd = 125 dagen [nivolumab]; 5 keer de halfwaardetijd = 90 dagen [ipilimumab]; 5 keer de halfwaardetijd = 40 uur [dabrafenib]; 5 keer de halfwaardetijd = 50 dagen [trametinib]) plus 30 dagen (duur van de ovulatiecyclus).
14. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de behandeling plus 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel zoals hierboven vermeld plus 90 dagen (duur van spermaturnover).
15. Azoöspermische mannen en WOCBP die continu niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere systemische antikankerbehandeling (immuuntherapie, gerichte therapie, vaccintherapie of onderzoeksbehandeling) voor inoperabel melanoom in stadium III of stadium IV.
2. Voorafgaande adjuvante therapie met BRAF +/- MEK-remmer of adjuvante therapie met combinatie PD-1-remmer plus CTLA-4-remmer. Voorafgaande adjuvante therapie met PD-1-remmer is toegestaan ​​zolang er zich > 6 maanden na stopzetting van de behandeling een terugval heeft voorgedaan en de behandeling niet is gestopt vanwege graad 3 of 4 toxiciteit.
3. Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn
4. Geschiedenis van een andere maligniteit. Uitzondering: patiënten die 3 jaar ziektevrij zijn (d.w.z. patiënten met tweede maligniteiten die ten minste 3 jaar geleden indolent of definitief zijn behandeld) of patiënten met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker. Tijdens de studie van de patiënt zou geen aanvullende therapie nodig moeten zijn.
5. Alle ernstige of onstabiele reeds bestaande medische aandoeningen (afgezien van de hierboven vermelde maligniteitsuitzonderingen), psychiatrische stoornissen of andere aandoeningen die de veiligheid van de patiënt, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of de naleving van de onderzoeksprocedures kunnen verstoren.
6. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV)-infectie (patiënten met laboratoriumbewijs van geklaarde of chronische (niet-actieve) HBV- en HCV-infectie zijn toegestaan).
7. Een voorgeschiedenis van glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie.
8. Patiënten met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Patiënten met diabetes mellitus type 1, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling nodig hebben, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen worden ingeschreven.
9. Patiënten met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (>10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en doses van bijniervervangende steroïden > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
10. Patiënten met interstitiële longziekte die symptomatisch is of de detectie of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren.

11. Hersenmetastasen en leptomeningeale metastasen zijn uitgesloten, tenzij:

    • Asymptomatisch en onbehandeld bij presentatie, OF
    • Symptomatische laesies zijn definitief behandeld met chirurgie of stereotactische chirurgie (bestraling van de hele hersenen kan als adjuvante behandeling worden gegeven) en er zijn geen steroïden nodig om de symptomen onder controle te houden
    • Symptomatische metastasen, behandeld of onbehandeld, of metastasen die steroïden nodig hebben om de symptomen onder controle te houden, zijn uitgesloten
12. Geen enzyminducerende anticonvulsiva gedurende ≥ 4 weken voorafgaand aan randomisatie
13. Coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct binnen 6 maanden of instabiele angina pectoris)
14. Een geschiedenis of bewijs van actueel ≥ Klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de richtlijnen van de New York Heart Association (NYHA) met een ejectiefractie van
15. Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch> 150 mmHg en/of diastolisch> 95 mm Hg bij> 3 gelegenheden die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie;
16. Bekende hartmetastasen;
17. Oncorrigeerbare elektrolytenafwijkingen (bijv. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie), lang-QT-syndroom of het gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.
18. Een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico van retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR), waaronder de aanwezigheid van predisponerende factoren voor RVO of CSR (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus, of een voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)
19. Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch gerelateerd zijn aan de onderzoeksbehandelingen, waaronder monoklonale antilichamen, hun hulpstoffen en/of dimethylsulfoxide (DMSO) en/of polysorbaat-80-bevattende infusies.
20. Vrouwtjes die borstvoeding geven.
21. Gevangenen of patiënten die onvrijwillig zijn opgesloten.
22. Patiënten die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijvoorbeeld infectieziekte) ziekte.