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DUR-928 em Pacientes com Hepatite Alcoólica (DUR-928/AH)

16 de outubro de 2023 atualizado por: Craig James McClain

Teste Piloto U01 de DUR-928 em Pacientes com Hepatite Alcoólica Moderada e Grave

O estudo proposto é um estudo de escalonamento de dose aberto para avaliar a segurança e os sinais farmacodinâmicos (PD) de DUR 928 em pacientes com AH. O DUR-928 será administrado em 100 mL de dextrose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9% por infusão intravenosa lenta durante 2 horas (50 mL/h) até que a dose completa seja administrada no Dia 1 e no Dia 4. Se um paciente atender aos critérios de alta hospitalar antes à 2ª dose, o paciente receberá apenas uma dose de DUR-928 ao invés de 2 doses.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

O estudo será realizado em 2 Partes usando um delineamento paralelo escalonado. A Parte A incluirá pacientes com pontuações MELD de 11-20, e a Parte B incluirá pacientes com pontuações MELD de 21-30.

Dentro de cada Parte, o estudo será conduzido usando um nível de dose inicial de 30 mg com escalonamento de dose sequencial após a revisão dos resultados de segurança do nível de dose anterior pelo patrocinador, os investigadores principais. As doses subsequentes planejadas de DUR-928 após a dose inicial são de 90 mg e 150 mg.

Pacientes com uma pontuação MELD de 21-30 (Parte B) recebendo o nível de dose de 30 mg serão incluídos apenas quando a revisão de segurança da dose de 30 mg de DUR-928 em pacientes com pontuação MELD 11-20 (Parte A) for concluída . O escalonamento de dose subsequente na Parte B não prosseguirá até que o patrocinador, os investigadores principais e o monitor médico concluam a revisão da segurança do nível de dose de 30 mg e determinem que é seguro fazê-lo.

Em cada nível de dose dentro de uma Parte, 4 pacientes serão tratados. Se nenhum SUSAR for observado, o escalonamento de dose para a próxima coorte de dose dentro da Parte prosseguirá. Se 1 dos 4 pacientes demonstrar um SUSAR em um determinado nível de dose, outros 2 pacientes serão tratados nesse nível de dose. Se apenas 1 dos 6 pacientes demonstrar SUSAR, a próxima coorte de quatro pacientes entrará no próximo nível de dose. Se 6 pacientes forem administrados e 2 ou mais demonstrarem SUSAR naquele nível de dose, o estudo será reduzido para uma dose menor (mas maior que a dose anterior). Nos níveis de dose subsequentes, a dose máxima tolerada (MTD) é definida como o nível de dose em que não mais do que 1 em 6 pacientes experimenta um SUSAR.

Se nenhum SUSAR for observado, o escalonamento de dose para a próxima coorte de dose prosseguirá. Todos os pacientes serão acompanhados até o dia 28 (a duração total do envolvimento do paciente é de 33 dias).

População de teste:

Os pacientes com AH serão inscritos em hospitais associados a Louisville nos EUA. O número alvo de participantes para completar o estudo é 24-36. Durante o estudo, os pacientes devem receber tratamento padrão conforme determinado pelo PI (por exemplo, pentoxifilina ou corticosteróides).

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

43

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Kentucky
      • Louisville, Kentucky, Estados Unidos, 40202
        • University of Louisville

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

21 anos a 67 anos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito (do paciente ou do representante legalmente aceitável do paciente)
  2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com 21 anos de idade ou mais com IMC ≥ 20 a ≤ 40 kg/m2

  3. Pacientes com hepatite alcoólica definida como:

    1. História de abuso pesado de álcool: > 40 g/dia em mulheres ou > 60 g/dia em homens por um período mínimo de 6 meses, E
    2. Consumiu álcool dentro de 12 semanas após a entrada no estudo, E
    3. Bilirrubina sérica > 3 mg/dL E AST > ALT, mas inferior a 300 U/L E
    4. Pontuação MELD entre 11-30, inclusive

  4. Nenhuma evidência de infecção ativa conforme determinado pelo investigador. Se inicialmente houver suspeita clínica de infecção,

    1. hemoculturas, uroculturas e culturas peritoneais devem permanecer sem crescimento por 48 horas, E
    2. a contagem de células peritoneais deve ser inferior a 250 células polimorfonucleares (PMN)/ml. Se a infecção for diagnosticada, a infecção deve ser
    1. tratados com antibióticos, E
    2. hemoculturas documentadas negativas por 48 horas, ou para peritonite bacteriana espontânea (PBE) redução de 25% na contagem de PMN antes da inscrição.
  5. As mulheres com potencial para engravidar (definidas como mulheres que não são cirurgicamente estéreis ou que não têm mais de 52 anos de idade e amenorréicas há pelo menos 12 meses) devem utilizar controle de natalidade adequado durante toda a duração do estudo. Métodos aceitáveis ​​que podem ser usados ​​são abstinência, pílula anticoncepcional ("A Pílula") ou adesivo, diafragma, dispositivo intrauterino (DIU/bobina), anel vaginal, preservativo, esterilização cirúrgica ou implante ou injeção de progestágeno, ou atividade sexual limitada a um parceiro masculino estéril (por exemplo, vasectomizado).
  6. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método clinicamente aceitável de contracepção/controle de natalidade durante toda a duração do estudo.

Critério de exclusão:

  1. Outra(s) causa(s) concomitante(s) de doença hepática como resultado de:

    1. Doença hepática autoimune (anticorpo antimitocondrial positivo e anticorpo de músculo liso, leitura positiva no título de anticorpo antinuclear > 1:160)
    2. Doença de Wilson (níveis de ceruloplasmina < 10 mcg/L)
    3. doença hepática vascular
    4. Doença hepática induzida por drogas
    5. Hepatite B com antígeno de superfície positivo (HBsAg+). Nota: os pacientes com anticorpo core isolado (HBcAb) não são excluídos.
    6. Hepatite A aguda
    7. VHC aguda ou hepatite C crônica com história de cirrose descompensada. Observação: pacientes com vírus da hepatite C (HCV) crônico estável ou HCV tratados com sucesso não são excluídos.
  2. Coinfecção com o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
  3. Rastreio positivo de drogas na urina (anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepínicos, cocaína e opiáceos), exceto THC e medicamentos prescritos legalmente.
  4. Quaisquer malignidades ativas que não sejam câncer de pele tratado curativamente (carcinomas basocelulares ou espinocelulares) ou qualquer outra malignidade diagnosticada nos últimos cinco anos
  5. Tuberculose ativa na radiografia de tórax na entrada do estudo
  6. Doença sistêmica significativa ou grave, exceto doença hepática, incluindo doença arterial coronariana, doença cerebrovascular, doença pulmonar, insuficiência renal, doença psiquiátrica grave que, na opinião do investigador, impediria o paciente de participar e concluir o estudo
  7. Pacientes que necessitam do uso de vasopressores ou suporte inotrópico. O uso prévio de suporte inotrópico será permitido se a condição tiver se estabilizado nos primeiros 7 dias de internação no hospital
  8. Biópsia hepática, se realizada, mostrando achados não compatíveis com HA
  9. Qualquer paciente que tenha recebido qualquer medicamento ou dispositivo experimental dentro de 30 dias após a administração ou que esteja programado para receber outro medicamento ou dispositivo experimental a qualquer momento durante o estudo
  10. Pacientes que estão tomando medicamentos que são principalmente substratos do CYP2C8, como cloroquina, paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida
  11. Se for do sexo feminino, gravidez conhecida ou teste de gravidez sérico positivo, ou estiver amamentando/amamentando
  12. Creatinina sérica > 2,5 mg/dL
  13. Pacientes que fizeram transplante de órgãos (como fígado, rim, pulmão, coração, medula óssea ou células-tronco, etc.), exceto transplante de córnea
  14. Estágio 3 ou maior encefalopatia pelos critérios de West Haven

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Comparador Ativo: Arm1: tratamento DUR-928 para hepatite alcoólica moderada
Pacientes com hepatite alcoólica inscritos teriam MELD de 11-20; e atenderam aos critérios de inclusão e exclusão. O DUR-928 como um novo tratamento de estudo seria administrado em pacientes com hepatite alcoólica moderada (AH), conforme determinado pela ausência de suspeita de reação adversa grave inesperada (SUSAR).
Medicamento: DUR-928 (AH moderado)

Um total de não mais do que duas doses de DUR-928 serão dadas, com 72 horas entre cada dose. Uma segunda dose do tratamento do estudo designado (droga de teste) será repetida 3 dias após a Dose 1 para pacientes que ainda estão hospitalizados. Se um paciente atender aos critérios de alta antes do dia 4, o paciente receberá apenas uma dose de DUR 928.

Os pacientes da Parte A (MELD 11-20) seguirão o procedimento de escalonamento de dose com base na coorte; cada paciente receberá uma dose de infusão intravenosa de:

  • Coorte 1A: 30 mg de DUR-928 em 100 mL de dextrose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9% administrado durante aproximadamente 2 horas por infusão IV.
  • Coorte 2A: 90 mg de DUR 928 em 100 mL de dextrose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9% administrado durante aproximadamente 2 horas por infusão IV.
  • Coorte 3A: 150 mg de DUR 928 em 100 mL de dextrose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9% administrado durante aproximadamente 2 horas por infusão IV.
Outros nomes:
  • Oxisterol sulfatado: 5 colesten-3β, 25-diol 3-sulfato (25HC3S)
Comparador Ativo: Braço 2: tratamento DUR-928 para hepatite alcoólica grave.
Pacientes com hepatite alcoólica inscritos teriam MELD de 21-30; e atenderam aos critérios de inclusão e exclusão. O DUR-928 como um novo tratamento de estudo seria administrado em pacientes com hepatite alcoólica grave (AH), conforme determinado pela ausência de suspeita de reação adversa grave inesperada (SUSAR).
Medicamento: DUR-928 (HA grave)

O escalonamento de dose para a próxima coorte será determinado após a revisão da segurança, tolerabilidade e dados farmacocinéticos da coorte anterior. O escalonamento de dose para a Parte B seguirá os mesmos requisitos da Parte A. Os níveis de dose para a Parte B são planejados para serem os mesmos da Parte A.

Os pacientes da Parte B (MELD 21-30) seguirão o procedimento de escalonamento de dose com base na coorte; cada paciente receberá uma dose de infusão intravenosa de:

  • Coorte 1B: 30 mg de DUR-928 em 100 mL de dextrose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9% administrado durante aproximadamente 2 horas por infusão IV.
  • Coorte 2B: 90 mg de DUR 928 em 100 mL de dextrose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9% administrado durante aproximadamente 2 horas por infusão IV.
  • Coorte 3B: 150 mg de DUR 928 em 100 mL de dextrose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9% administrado durante aproximadamente 2 horas via infusão IV Mais detalhes sobre a preparação e administração do medicamento do estudo serão fornecidos no Manual do Produto de Investigação para este estudo.
Outros nomes:
  • Oxisterol sulfatado: 5 colesten-3β, 25-diol 3-sulfato (25HC3S)

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Avaliação de eventos adversos emergentes do tratamento
Prazo: 4,5 anos.
Avalie a segurança e a tolerabilidade do DUR-928 em pacientes com hepatite alcoólica (AH), conforme determinado pela ausência de suspeita de reação adversa grave inesperada (SUSAR).
4,5 anos.
Sinais farmacodinâmicos de DUR-928: modelo para doença hepática em estágio terminal [MELD]
Prazo: 33 dias.
Condutores do Modelo para Doença Hepática em Estágio Final [MELD] pontuam individualmente usando uma fórmula (3,78×ln[bilirrubina sérica (mg/dL)] + 11,2×ln[INR] + 9,57×ln[creatinina sérica (mg/dL) ] + 6,43 que incorpora as seguintes medidas de laboratório: Razão normalizada internacional [INR] e creatinina sérica e bilirrubina total sérica [unidades para ambos: mg/dl]) na linha de base, dia 7 e dia 28. Envolvimento do participante no estudo: 33 dias no máximo.
33 dias.
Sinais farmacodinâmicos de DUR-928: Biomarcador bioquímico hepático "Alanina Aminotransferase"
Prazo: 33 dias.
Melhoria na bioquímica hepática no início do estudo, Dia 7 e Dia 28 (Alanina Aminotransferase [ALT, unidade: IU/L]. Envolvimento do participante no estudo: 33 dias no máximo.
33 dias.
Sinais farmacodinâmicos de DUR-928: Biomarcador bioquímico hepático "Aspartato Aminotransferase"
Prazo: 33 dias.
Melhoria na bioquímica hepática na linha de base, Dia 7 e Dia 28 para Aspartato Aminotransferase [AST, unidade: IU/L]. Envolvimento do participante no estudo: 33 dias no máximo.
33 dias.
Sinais farmacodinâmicos de DUR-928: Biomarcador Bioquímico do Fígado "Bilirrubina Total"
Prazo: 33 dias.
Melhoria na bioquímica hepática na linha de base, Dia 7 e Dia 28 para bilirrubina total [unidade: mg/dl]. Envolvimento do participante no estudo: 33 dias no máximo.
33 dias.
Sinais farmacodinâmicos de DUR-928: Biomarcador bioquímico hepático "Albumina"
Prazo: 33 dias.
Melhoria na bioquímica hepática na linha de base, Dia 7 e Dia 28 para Albumina [unidade: g/L]. Envolvimento do participante no estudo: 33 dias no máximo.
33 dias.
Biomarcadores de qualidade de vida: questionário de formulário curto de 36 itens (SF-36).
Prazo: 33 dias.
Biomarcadores de qualidade de vida (ex. SF-36) na linha de base, dia 7 e dia 28. Envolvimento do participante no estudo: 33 dias no máximo.
33 dias.
Biomarcadores de morte de células hepáticas: Citoqueratina 18 (CK18)
Prazo: 33 dias.
Novos marcadores de morte celular hepática: Cytokeratin18M65 (K18M65) e Cytokeratin18M30 (K18M30). Unidades: UI/L. Avaliação na linha de base, dia 7 e dia 28. Envolvimento do participante no estudo: 33 dias no máximo.
33 dias.
Biomarcadores de inflamação (Interleucinas): Interleucina 6 e Interleucina 8
Prazo: 33 dias.
interleucina 6 (IL6, unidade: pg/mL) e Interleucina 8 (IL8, unidade: pg/mL) na linha de base, dia 7 e dia 28. Envolvimento do participante no estudo: 33 dias no máximo.
33 dias.
Biomarcadores de Inflamação: Proteína C-reativa
Prazo: 33 dias.
Proteína C reativa (PCR, unidade: mg/dL) avaliada na linha de base, dia 7 e dias 28. Envolvimento do participante no estudo: 33 dias no máximo.
33 dias.

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Craig James McClain

Colaboradores

National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)

Investigadores

  • Diretor de estudo: Vatsalya Vatsalya, M.D., Department of Medicine, University of Louisville
  • Investigador principal: Craig J McClain, M.D., Department of Medicine, University of Louisville

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

1 de junho de 2021

Conclusão Primária (Real)

24 de setembro de 2023

Conclusão do estudo (Real)

30 de setembro de 2023

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

27 de março de 2019

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

12 de abril de 2019

Primeira postagem (Real)

17 de abril de 2019

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

18 de outubro de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

16 de outubro de 2023

Última verificação

1 de outubro de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 19.0776
  • 1U01AA026934-01 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Descrição do plano IPD

Não há um plano para disponibilizar dados individuais do paciente (IPD).

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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