Atorvastatina de 7 dias e processamento emocional

A depressão é comum e está associada a considerável incapacidade de saúde. Os antidepressivos tradicionais agem principalmente modulando os níveis de monoamina na fenda sináptica; no entanto, a evidência de que a depressão é causada por atividade de serotonina ou noradrenalina prejudicada é fraca e inconsistente e, de fato, as estratégias antidepressivas atuais permanecem sobrecarregadas por eficácia parcial, perfil de efeitos colaterais insatisfatório e início lento de ação terapêutica. Portanto, há uma necessidade urgente de desenvolver medicamentos antidepressivos com novos mecanismos de ação não monoaminérgicos - ou, inversamente, identificar vias fisiopatológicas alternativas que levam à depressão que possam ser direcionadas com novos medicamentos. Curiosamente, há evidências crescentes de que tanto a inflamação periférica quanto a central desempenham um papel na fisiopatologia da depressão.

Pacientes com depressão apresentam consistentemente vieses negativos no processamento emocional, que se acredita desempenhar um papel fundamental na etiologia e manutenção de seus sintomas clínicos. No geral, evidências robustas sugerem que mudanças precoces no processamento emocional podem servir como marcadores substitutos válidos da eficácia do antidepressivo; por exemplo, o tratamento de sete dias com inibidores seletivos de recaptação de serotonina e noradrenalina (citalopram e reboxetina, respectivamente) em comparação com placebo diminui o reconhecimento de expressões faciais negativas e a lembrança de estímulos negativos versus positivos em voluntários saudáveis. Por outro lado, outro estudo usando a citocina pró-inflamatória interferon-α mostrou que a depressão mediada por inflamação pode estar associada a um aumento do reconhecimento de expressões faciais negativas. Além disso, a depressão associada à inflamação é caracterizada por sintomas significativos de anedonia, que tem sido associada a respostas neurais diminuídas para recompensar a antecipação. Esse déficit de recompensa é particularmente refratário aos antidepressivos serotoninérgicos e noradrenérgicos convencionais, e mesmo o antidepressivo bupropiona (um inibidor da recaptação de noradrenalina e dopamina), embora induza mudanças positivas no processamento emocional, parece piorar o processamento da recompensa. No entanto, a reversão desse déficit no processamento de recompensa ainda é considerada um marcador valioso de engajamento de alvos para drogas anti-inflamatórias na depressão, como uma medida de resultado mais sensível do que as escalas de classificação tradicionais projetadas para capturar a sintomatologia clínica global.

Os inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase ou estatinas são recomendados e têm sido amplamente utilizados desde a década de 80 para prevenção primária e secundária de doenças cardiovasculares. Atualmente, está estabelecido que esses medicamentos têm efeitos anti-inflamatórios significativos, independentes de suas propriedades hipolipemiantes, além de aparecerem no início do tratamento somente após sete dias de administração. As estatinas são consideradas drogas extremamente seguras: seus efeitos colaterais mais comuns são dor muscular ou fraqueza (geralmente leve e respondendo rapidamente à interrupção ou troca de medicação) e elevação das transaminases hepáticas (significativa apenas em caso de doença hepática pré-existente), enquanto mais eventos adversos graves incluem rabdomiólise (miopatia muito rara, mas grave, associada a creatina quinase elevada e mioglobinúria), diabetes mellitus de início recente (em indivíduos predispostos com hiperglicemia pré-existente) e acidente vascular cerebral hemorrágico (em pacientes com acidente vascular cerebral hemorrágico prévio ou infarto lacunar) ; no entanto, os ensaios clínicos concluíram que tais eventos adversos atribuídos à terapia com estatina na prática de rotina não são realmente causados ​​por ela, especialmente em doses menores que 80mg/dia e quando usadas por menos de 52 semanas. Outros efeitos colaterais comuns (≥ 1/100, < 1/10), mas geralmente leves, incluem: nasofaringite, dor faringo-laríngea, epistaxe, dor de cabeça e distúrbios gastrointestinais (prisão de ventre, diarreia, flatulência, dispepsia, náusea). É importante ressaltar que um potencial efeito antidepressivo das estatinas foi confirmado em animais, bem como clinicamente em estudos observacionais e de intervenção. Embora suas propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes tenham sido envolvidas, os mecanismos subjacentes aos efeitos antidepressivos das estatinas permanecem obscuros, portanto, estudos translacionais adicionais têm sido defendidos para elucidar esse aspecto.

Neste estudo exploratório, investigaremos o efeito da administração de sete dias de atorvastatina 20mg uma vez ao dia em comparação com placebo em tarefas de processamento emocional e de recompensa em 50 voluntários saudáveis. Tendo em vista as evidências anteriores de que as estatinas podem exercer efeitos antidepressivos por meio de vias anti-inflamatórias e antioxidantes, prevemos que a atorvastatina terá efeito positivo no processamento emocional e de recompensa.