- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT03966859
7-dages Atorvastatin og følelsesmæssig behandling
Effekten af syv-dages atorvastatin-administration på følelsesmæssig behandling, belønningsbehandling og inflammation hos raske frivillige
Arbejdet i vores gruppe har afsløret, at kortvarig (7-dages) administration af antidepressiva giver positive skævheder i behandlingen af følelsesmæssig information hos raske frivillige. En sådan virkning kan være en vigtig neuropsykologisk mekanisme for antidepressiv virkning.
Den nuværende undersøgelse vil undersøge effekten af syv-dages administration af atorvastatin 20 mg på følelsesmæssige og belønningsbehandlingsopgaver hos raske frivillige. Der er evidens for, at statiner kan udøve antidepressiv effekt via antiinflammatoriske og antioxidante veje, og det forudsiges derfor, at atorvastatin vil have positive effekter på følelsesmæssig og belønningsproces.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Depression er almindelig og forbundet med betydelige helbredsmæssige handicap. Traditionelle antidepressiva virker hovedsageligt ved at modulere monoaminniveauer i den synaptiske kløft; evidensen for, at depression er forårsaget af nedsat serotonin- eller noradrenalinaktivitet, er imidlertid svag og inkonsekvent, og faktisk forbliver de nuværende antidepressive strategier belastet af delvis effekt, dårlig bivirkningsprofil og en langsom indtræden af terapeutisk virkning. Derfor er der et presserende behov for at udvikle antidepressiv medicin med nye ikke-monoaminerge virkningsmekanismer - eller omvendt at identificere alternative patofysiologiske veje, der fører til depression, som kan målrettes med nye lægemidler. Spændende nok er der voksende beviser for, at både perifer og central inflammation spiller en rolle i depressionens patofysiologi.
Patienter med depression viser konsekvent negative skævheder i følelsesmæssig behandling, som menes at spille en nøglerolle i ætiologien og vedligeholdelsen af deres kliniske symptomer. Samlet set tyder robuste beviser på, at tidlige ændringer i følelsesmæssig behandling kan tjene som gyldige surrogatmarkører for antidepressiv effekt; for eksempel reducerer syv dages behandling med selektive serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmere (henholdsvis citalopram og reboxetin) sammenlignet med placebo genkendelsen af negative ansigtsudtryk og genkaldelse af negative versus positive stimuli hos raske frivillige. Omvendt viste en anden undersøgelse med det pro-inflammatoriske cytokin interferon-α, at inflammatorisk-medieret depression kan være forbundet med en øget genkendelse af negative ansigtsudtryk. Desuden er depression forbundet med betændelse karakteriseret ved betydelige symptomer på anhedoni, som er blevet forbundet med formindskede neurale reaktioner på belønningsforventning. Et sådant belønningsunderskud er særligt modstandsdygtigt over for konventionelle serotoninerge og noradrenerge antidepressiva, og selv det antidepressive middel bupropion (en noradrenalin- og dopamin-genoptagelseshæmmer), mens den inducerer positive ændringer i følelsesmæssig behandling, ser ud til at forværre belønningsbehandlingen. Reverseringen af dette underskud i belønningsbehandling betragtes dog stadig som en værdifuld markør for målengagement for antiinflammatoriske lægemidler i depression, som et mere følsomt resultatmål end traditionelle vurderingsskalaer designet til at fange den globale kliniske symptomatologi.
3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-reduktasehæmmere eller statiner anbefales og har været meget brugt siden 80'erne til primær og sekundær forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme. Det er nu fastslået, at disse medikamenter har betydelige anti-inflammatoriske virkninger, der er uafhængige af deres lipidsænkende egenskaber, såvel som først optræder tidligt i behandlingen efter syv dages administration. Statiner betragtes som ekstremt sikre lægemidler: deres mere almindelige bivirkning er muskelsmerter eller -svaghed (sædvanligvis mild og reagerer hurtigt på at stoppe eller skifte medicin) og forhøjede levertransaminaser (kun signifikant i tilfælde af allerede eksisterende leversygdom), hvorimod mere alvorlige bivirkninger omfatter rhabdomyolyse (meget sjælden, men svær myopati forbundet med forhøjet kreatinkinase og myoglobinuri), nyopstået diabetes mellitus (hos disponerede personer med allerede eksisterende hyperglykæmi) og hæmoragisk slagtilfælde (hos patienter med tidligere hæmoragisk slagtilfælde eller lakunært infarkt) ; dog har kliniske forsøg i sidste ende konkluderet, at sådanne bivirkninger, der tilskrives statinbehandling i rutinepraksis, faktisk ikke er forårsaget af det, især ved doser lavere end 80 mg/dag og ved brug i mindre end 52 uger. Andre almindelige (≥ 1/100, < 1/10) men sædvanligvis milde bivirkninger omfatter: nasopharyngitis, pharyngo-laryngeal smerte, næseblod, hovedpine og mave-tarmforstyrrelser (forstoppelse, diarré, flatulens, dyspepsi, kvalme). Det er vigtigt, at en potentiel antidepressiv effekt for statiner er blevet bekræftet hos dyr, såvel som klinisk i observations- og interventionelle undersøgelser. Selvom deres anti-inflammatoriske og antioxidante egenskaber har været involveret, forbliver mekanismerne bag de antidepressive virkninger af statiner uklare, hvorfor yderligere translationelle undersøgelser er blevet anbefalet for at belyse dette aspekt.
I denne eksplorative undersøgelse vil vi undersøge effekten af syv dages administration af atorvastatin 20 mg én gang dagligt sammenlignet med placebo på følelsesmæssige og belønningsbehandlingsopgaver hos 50 raske frivillige. I lyset af de tidligere beviser på, at statiner kan udøve antidepressive virkninger via antiinflammatoriske og antioxidantveje, forudsiger vi, at atorvastatin vil have en positiv effekt på følelsesmæssig og belønningsbehandling.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Oxford, Det Forenede Kongerige, OX3 7JX
- Riccardo De Giorgi
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Mand eller kvinde
- I alderen 18-50 år
- Tilstrækkeligt flydende engelsk til at forstå og fuldføre opgaverne
- Body Mass Index i området 18-30
- Deltageren er villig og i stand til at give informeret samtykke til deltagelse i undersøgelsen
- Tager ikke i øjeblikket nogen almindelig medicin (undtagen p-piller)
Ekskluderingskriterier:
- I øjeblikket al almindelig medicin (undtagen p-piller)
- Anamnese eller nuværende betydelig psykiatrisk sygdom
- Aktuel alkohol- eller stofmisbrugsforstyrrelse
- Anamnese eller nuværende betydelig leversygdom
- Anamnese eller nuværende signifikant neurologisk tilstand (f.eks. epilepsi)
- Kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlet (dvs. atorvastatin)
- Gravide, ammende, kvinder i den fødedygtige alder bruger ikke passende præventionsmidler
- Deltagelse i en undersøgelse, der anvender samme eller lignende computeropgaver som dem, der er brugt i nærværende undersøgelse
- Deltagelse i en undersøgelse, der involverer brug af en medicin inden for de sidste tre måneder
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Grundvidenskab
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Tredobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
---|---|
Placebo komparator: Placebo
Deltagerne vil modtage lactose placebo tabletter, indkapslet i uigennemsigtige kapsler, og vil blive bedt om at tage en kapsel dagligt i syv dage om natten, gennem munden
|
oral dosis, én gang dagligt i 7 dage
Andre navne:
|
Eksperimentel: Atorvastatin
Deltagerne vil modtage 20 mg atorvastatin-tabletter, indkapslet i uigennemsigtige kapsler, og vil blive bedt om at tage en kapsel dagligt i syv dage om natten, gennem munden
|
oral dosis, én gang dagligt i 7 dage
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Nøjagtighed og reaktionstider under ansigtsgenkendelsesopgave
Tidsramme: Vurderet under forskningsbesøget efter den syvende dag af atorvastatin- eller placeboadministration, dvs. på otte dage efter, at patienten begyndte at tage atorvastatin eller placebo
|
Ansigter, der repræsenterer forskellige grader [fra "neutral" (0%) til "fuld prototypisk følelse" (100%) af grundlæggende følelser (lykke, frygt, vrede, afsky, tristhed, overraskelse)] vises på skærmen, og deltagerne bliver bedt om at hurtigt og korrekt klassificere dem.
Nøjagtighed og reaktionstider på positive vs negative stimuli sammenlignes mellem dem, der modtager medicin og placebo.
|
Vurderet under forskningsbesøget efter den syvende dag af atorvastatin- eller placeboadministration, dvs. på otte dage efter, at patienten begyndte at tage atorvastatin eller placebo
|
Nøjagtighed og reaktionstider under ansigts-dot-probe-opgave
Tidsramme: Vurderet under forskningsbesøget efter den syvende dag af atorvastatin- eller placeboadministration, dvs. på otte dage efter, at patienten begyndte at tage atorvastatin eller placebo
|
Ansigter, der fungerer som positive eller negative følelsesmæssige stimuli (glade eller frygtsomme ansigtsudtryk), præsenteres sammen med et matchet neutralt ansigt.
En er præsenteret ovenfor og en under et centralt fikseringspunkt.
Efterfølgende dukker en sonde op bag det ene af de to ansigter, og deltagerne bliver bedt om hurtigt at angive sondens position.
Nøjagtighed og reaktionstider på positive vs negative stimuli sammenlignes mellem dem, der modtager medicin og placebo.
|
Vurderet under forskningsbesøget efter den syvende dag af atorvastatin- eller placeboadministration, dvs. på otte dage efter, at patienten begyndte at tage atorvastatin eller placebo
|
Nøjagtighed og reaktionstider under følelsesmæssig kategoriseringsopgave
Tidsramme: Vurderet under forskningsbesøget efter den syvende dag af atorvastatin- eller placeboadministration, dvs. på otte dage efter, at patienten begyndte at tage atorvastatin eller placebo
|
Ord, der beskriver positive og negative personlighedskarakteristika, præsenteres, og deltagerne bliver bedt om hurtigt at angive, om de vil eller ikke kan lide at blive beskrevet med det præsenterede ord.
Nøjagtighed og reaktionstider på positive vs negative stimuli sammenlignes mellem dem, der modtager medicin og placebo.
|
Vurderet under forskningsbesøget efter den syvende dag af atorvastatin- eller placeboadministration, dvs. på otte dage efter, at patienten begyndte at tage atorvastatin eller placebo
|
Nøjagtighed under følelsesmæssig huskeopgave
Tidsramme: Vurderet under forskningsbesøget efter den syvende dag af atorvastatin- eller placeboadministration, dvs. på otte dage efter, at patienten begyndte at tage atorvastatin eller placebo
|
Efter en forsinkelse fra opgaven med følelsesmæssig kategorisering, bliver deltagerne bedt om at huske og skrive så mange ord som muligt fra den.
Nøjagtighed i genkaldelse af positive vs negative stimuli sammenlignes mellem dem, der modtager medicin og placebo.
|
Vurderet under forskningsbesøget efter den syvende dag af atorvastatin- eller placeboadministration, dvs. på otte dage efter, at patienten begyndte at tage atorvastatin eller placebo
|
Nøjagtighed og reaktionstider under hukommelsesopgave med følelsesmæssig genkendelse
Tidsramme: Vurderet under forskningsbesøget efter den syvende dag af atorvastatin- eller placeboadministration, dvs. på otte dage efter, at patienten begyndte at tage atorvastatin eller placebo
|
De originale personlighedsbeskrivelser i den følelsesmæssige kategoriseringsopgave, plus et lige så stort antal matchede distraktorord, præsenteres, og deltagerne bliver bedt om at angive, om de genkender det fra den følelsesmæssige kategoriseringsopgave.
Nøjagtighed og reaktionstider på positive vs negative stimuli sammenlignes mellem dem, der modtager medicin og placebo.
|
Vurderet under forskningsbesøget efter den syvende dag af atorvastatin- eller placeboadministration, dvs. på otte dage efter, at patienten begyndte at tage atorvastatin eller placebo
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Nøjagtighed og reaktionstider under belønningsbehandling
Tidsramme: Vurderet under forskningsbesøget efter den syvende dag af atorvastatin- eller placeboadministration, dvs. på otte dage efter, at patienten begyndte at tage atorvastatin eller placebo
|
Under en computerbaseret opgave instrueres deltagerne i at lære og vælge, hvilke billeder der er forbundet med gevinster frem for tab.
Nøjagtighed og reaktionstider vurderes og sammenlignes mellem dem, der får medicin og placebo.
|
Vurderet under forskningsbesøget efter den syvende dag af atorvastatin- eller placeboadministration, dvs. på otte dage efter, at patienten begyndte at tage atorvastatin eller placebo
|
Ændringer i niveauer af C-reaktivt protein
Tidsramme: En blodprøve vil blive taget på randomiseringsdagen og på dagen for forskningsbesøget (dvs. efter den syvende dag på atorvastatin eller placebo)
|
Ændringer i højfølsomt-C-reaktivt protein (hs-CRP) fra baseline til syv dage, sammenlignet med dem, der får medicin og placebo
|
En blodprøve vil blive taget på randomiseringsdagen og på dagen for forskningsbesøget (dvs. efter den syvende dag på atorvastatin eller placebo)
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Philip J Cowen, MBBS, MD, FRPsych, University of Oxford, Medical Sciences Division, Department of Psychiatry
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Macin SM, Perna ER, Farias EF, Franciosi V, Cialzeta JR, Brizuela M, Medina F, Tajer C, Doval H, Badaracco R. Atorvastatin has an important acute anti-inflammatory effect in patients with acute coronary syndrome: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am Heart J. 2005 Mar;149(3):451-7. doi: 10.1016/j.ahj.2004.07.041.
- Roiser JP, Sahakian BJ. Hot and cold cognition in depression. CNS Spectr. 2013 Jun;18(3):139-49. doi: 10.1017/S1092852913000072. Epub 2013 Mar 12.
- Harmer CJ, Duman RS, Cowen PJ. How do antidepressants work? New perspectives for refining future treatment approaches. Lancet Psychiatry. 2017 May;4(5):409-418. doi: 10.1016/S2215-0366(17)30015-9. Epub 2017 Jan 31.
- Collins R, Reith C, Emberson J, Armitage J, Baigent C, Blackwell L, Blumenthal R, Danesh J, Smith GD, DeMets D, Evans S, Law M, MacMahon S, Martin S, Neal B, Poulter N, Preiss D, Ridker P, Roberts I, Rodgers A, Sandercock P, Schulz K, Sever P, Simes J, Smeeth L, Wald N, Yusuf S, Peto R. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet. 2016 Nov 19;388(10059):2532-2561. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31357-5. Epub 2016 Sep 8. Erratum In: Lancet. 2017 Feb 11;389(10069):602.
- Cooper CM, et al. Psychological Medicine 2017; Page 1 of 10. doi:10.1017/S00332917170023792017
- Cowen PJ, Browning M. What has serotonin to do with depression? World Psychiatry. 2015 Jun;14(2):158-60. doi: 10.1002/wps.20229. No abstract available.
- Felger JC, Treadway MT. Inflammation Effects on Motivation and Motor Activity: Role of Dopamine. Neuropsychopharmacology. 2017 Jan;42(1):216-241. doi: 10.1038/npp.2016.143. Epub 2016 Aug 2.
- Harmer CJ, Shelley NC, Cowen PJ, Goodwin GM. Increased positive versus negative affective perception and memory in healthy volunteers following selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibition. Am J Psychiatry. 2004 Jul;161(7):1256-63. doi: 10.1176/appi.ajp.161.7.1256.
- Jain MK, Ridker PM. Anti-inflammatory effects of statins: clinical evidence and basic mechanisms. Nat Rev Drug Discov. 2005 Dec;4(12):977-87. doi: 10.1038/nrd1901.
- Jha MK, Trivedi MH. Personalized Antidepressant Selection and Pathway to Novel Treatments: Clinical Utility of Targeting Inflammation. Int J Mol Sci. 2018 Jan 12;19(1):233. doi: 10.3390/ijms19010233.
- GBD 2015 DALYs and HALE Collaborators. Global, regional, and national disability-adjusted life-years (DALYs) for 315 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE), 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016 Oct 8;388(10053):1603-1658. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31460-X. Erratum In: Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):e1.
- Kilic FS, Ozatik Y, Kaygisiz B, Baydemir C, Erol K. Acute antidepressant and anxiolytic effects of simvastatin and its mechanisms in rats. Neurosciences (Riyadh). 2012 Jan;17(1):39-43.
- Kohler-Forsberg O, Gasse C, Berk M, Ostergaard SD. Do Statins Have Antidepressant Effects? CNS Drugs. 2017 May;31(5):335-343. doi: 10.1007/s40263-017-0422-3.
- Li H, Wang C, Zhang S, Sun S, Li R, Zou M, Cheng G. Safety Profile of Atorvastatin 80 mg: A Meta-Analysis of 17 Randomized Controlled Trials in 21,910 Participants. Drug Saf. 2016 May;39(5):409-19. doi: 10.1007/s40264-016-0394-0.
- McCabe C, Mishor Z, Cowen PJ, Harmer CJ. Diminished neural processing of aversive and rewarding stimuli during selective serotonin reuptake inhibitor treatment. Biol Psychiatry. 2010 Mar 1;67(5):439-45. doi: 10.1016/j.biopsych.2009.11.001. Epub 2009 Dec 24.
- Miller AH, Haroon E, Felger JC. Therapeutic Implications of Brain-Immune Interactions: Treatment in Translation. Neuropsychopharmacology. 2017 Jan;42(1):334-359. doi: 10.1038/npp.2016.167. Epub 2016 Aug 24.
- NICE. NICE Clinical Guidelines 2014; 181:11. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK268908
- Parsaik AK, Singh B, Murad MH, Singh K, Mascarenhas SS, Williams MD, Lapid MI, Richardson JW, West CP, Rummans TA. Statins use and risk of depression: a systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2014 May;160:62-7. doi: 10.1016/j.jad.2013.11.026. Epub 2013 Dec 17.
- Penn E, Tracy DK. The drugs don't work? antidepressants and the current and future pharmacological management of depression. Ther Adv Psychopharmacol. 2012 Oct;2(5):179-88. doi: 10.1177/2045125312445469.
- Walsh AEL, et al. Front Psychiatry 2018 Oct 16; 9:482. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00482
- Salagre E, Fernandes BS, Dodd S, Brownstein DJ, Berk M. Statins for the treatment of depression: A meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. J Affect Disord. 2016 Aug;200:235-42. doi: 10.1016/j.jad.2016.04.047. Epub 2016 Apr 27.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- R61966/RE001
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
For at overholde den generelle databeskyttelsesforordning (GDPR) og den nye databeskyttelseslov vil persondata blive slettet hurtigst muligt, efter at de ikke længere er nødvendige for undersøgelsen.
Screeningsoplysninger: For frivillige, der ikke ønsker at blive kontaktet for fremtidige undersøgelser, vil screeningsoplysninger (inklusive kontaktoplysninger) blive opbevaret i op til et år efter at have gennemført undersøgelsesanalyser og derefter destrueret ved makulering. Kontaktoplysninger kan opbevares efter afslutningen af undersøgelsen for deltagere, der har accepteret at blive kontaktet for fremtidige undersøgelser.
Samtykkeskemaer: Samtykkeskemaer opbevares i 10 år efter afslutningen af undersøgelsen og destrueres derefter ved makulering.
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Lactose placebo
-
SamA Pharmaceutical Co., LtdUkendtAkut bronkitis | Akut øvre luftvejsinfektionKorea, Republikken
-
National Institute on Drug Abuse (NIDA)AfsluttetBrug af cannabisForenede Stater
-
AstraZenecaParexel; Spandauer Damm 130; 14050; Berlin, GermanyAfsluttetMandlige forsøgspersoner med type II-diabetes (T2DM)Tyskland
-
Heptares Therapeutics LimitedAfsluttetFarmakokinetik | SikkerhedsproblemerDet Forenede Kongerige
-
Regado Biosciences, Inc.AfsluttetSund frivilligForenede Stater
-
Texas A&M UniversityNutraboltAfsluttetGlucose and Insulin Response
-
Longeveron Inc.AfsluttetHypoplastisk venstre hjerte syndromForenede Stater
-
ItalfarmacoAfsluttetBeckers muskeldystrofiHolland, Italien
-
West Penn Allegheny Health SystemAfsluttetAstma | Allergisk rhinitisForenede Stater