7-dniowa atorwastatyna i przetwarzanie emocjonalne

Depresja jest powszechna i wiąże się ze znacznym kalectwem zdrowotnym. Tradycyjne leki przeciwdepresyjne działają głównie poprzez modulowanie poziomów monoamin w szczelinie synaptycznej; jednak dowody na to, że depresja jest spowodowana upośledzoną aktywnością serotoniny lub noradrenaliny, są słabe i niespójne, a obecne strategie antydepresyjne są nadal obciążone częściową skutecznością, słabym profilem skutków ubocznych i powolnym początkiem działania terapeutycznego. Dlatego istnieje pilna potrzeba opracowania leków przeciwdepresyjnych o nowych, niemonoaminergicznych mechanizmach działania - lub odwrotnie, zidentyfikowania alternatywnych szlaków patofizjologicznych prowadzących do depresji, na które można ukierunkować nowe leki. Co ciekawe, istnieje coraz więcej dowodów na to, że zarówno zapalenie obwodowe, jak i ośrodkowe odgrywają rolę w patofizjologii depresji.

Pacjenci z depresją konsekwentnie wykazują negatywne tendencje w przetwarzaniu emocji, które, jak się uważa, odgrywają kluczową rolę w etiologii i utrzymywaniu się ich objawów klinicznych. Ogólnie rzecz biorąc, solidne dowody sugerują, że wczesne zmiany w przetwarzaniu emocji mogą służyć jako ważne zastępcze wskaźniki skuteczności leków przeciwdepresyjnych; na przykład siedmiodniowe leczenie selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (odpowiednio citalopramem i reboksetyną) w porównaniu z placebo zmniejsza rozpoznawanie negatywnych wyrazów twarzy i przypominanie sobie negatywnych i pozytywnych bodźców u zdrowych ochotników. I odwrotnie, inne badanie z użyciem prozapalnej cytokiny interferonu-α wykazało, że depresja wywołana stanem zapalnym może być związana ze zwiększonym rozpoznawaniem negatywnych wyrazów twarzy. Co więcej, depresja związana ze stanem zapalnym charakteryzuje się znaczącymi objawami anhedonii, która została powiązana ze zmniejszonymi reakcjami neuronów na oczekiwanie nagrody. Taki deficyt nagrody jest szczególnie oporny na konwencjonalne leki przeciwdepresyjne serotoninergiczne i noradrenergiczne, a nawet przeciwdepresyjny bupropion (inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy), wywołując pozytywne zmiany w przetwarzaniu emocjonalnym, wydaje się pogarszać przetwarzanie nagrody. Jednak odwrócenie tego deficytu w przetwarzaniu nagrody jest nadal uważane za cenny wskaźnik docelowego zaangażowania leków przeciwzapalnych w depresji, jako bardziej czuła miara wyniku niż tradycyjne skale oceny zaprojektowane w celu uchwycenia globalnej symptomatologii klinicznej.

Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA lub statyny są zalecane i szeroko stosowane od lat 80. w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób układu krążenia. Obecnie ustalono, że leki te mają znaczące działanie przeciwzapalne, które jest niezależne od ich właściwości obniżających poziom lipidów, a także pojawia się na wczesnym etapie leczenia dopiero po siedmiu dniach podawania. Statyny są uważane za leki wyjątkowo bezpieczne: ich częstszym działaniem niepożądanym są bóle lub osłabienie mięśni (zwykle łagodne i szybko reagujące na odstawienie lub zmianę leku) oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (istotne tylko w przypadku wcześniej istniejącej choroby wątroby), podczas gdy bardziej poważne działania niepożądane obejmują rabdomiolizę (bardzo rzadką, ale ciężką miopatię związaną ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej i mioglobinurią), nowo wykrytą cukrzycę (u osób predysponowanych z istniejącą wcześniej hiperglikemią) oraz udar krwotoczny (u pacjentów po wcześniejszym udarze krwotocznym lub zawale lakunarnym) ; jednak badania kliniczne ostatecznie wykazały, że takie zdarzenia niepożądane przypisywane terapii statynami w rutynowej praktyce nie są w rzeczywistości przez nią spowodowane, zwłaszcza w dawkach niższych niż 80 mg/dobę i gdy są stosowane przez mniej niż 52 tygodnie. Inne częste (≥ 1/100, < 1/10), ale zwykle łagodne działania niepożądane to: zapalenie nosogardła, ból gardła i krtani, krwawienie z nosa, ból głowy i zaburzenia żołądkowo-jelitowe (zaparcia, biegunka, wzdęcia, niestrawność, nudności). Co ważne, potencjalne działanie przeciwdepresyjne statyn zostało potwierdzone u zwierząt, a także klinicznie w badaniach obserwacyjnych i interwencyjnych. Chociaż zaangażowano ich właściwości przeciwzapalne i przeciwutleniające, mechanizmy leżące u podstaw przeciwdepresyjnego działania statyn pozostają niejasne, dlatego zaleca się dalsze badania translacyjne w celu wyjaśnienia tego aspektu.

W tym eksploracyjnym badaniu zbadamy wpływ 7-dniowego podawania 20 mg atorwastatyny raz dziennie w porównaniu z placebo na zadania związane z przetwarzaniem emocji i nagrody u 50 zdrowych ochotników. W świetle wcześniejszych dowodów na to, że statyny mogą wywierać działanie przeciwdepresyjne poprzez szlaki przeciwzapalne i przeciwutleniające, przewidujemy, że atorwastatyna będzie miała pozytywny wpływ na przetwarzanie emocji i nagrody.