Estudo de Fase I de KN044 em Tumores Sólidos Localmente Avançados/Metastáticos

Critério de inclusão:

1. Os sujeitos podem entender o consentimento informado, participar voluntariamente e assinar o consentimento informado.
2. Tipo de sujeito tumoral Diagnóstico clínico de tumores malignos avançados. Pacientes diagnosticados por patologia e/ou citologia; melanoma maligno, pacientes com carcinoma de células renais avançado, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de próstata, etc. são os preferidos; a inclusão de melanoma é patológica e/ou citologicamente não diagnosticada em pacientes irressecáveis ​​com estágio 3b/3c ou estágio 4 (M1a / M1b) melanoma, em que pacientes com estágio IV M1b devem atender aos seguintes requisitos: não mais que 5; o trajeto mais longo de uma única lesão não deve ultrapassar 20 mm; a soma dos maiores diâmetros das lesões cumulativas não deve exceder 50 mm.
3. Indivíduos com tumor sólido localmente avançado (não ressecável) e/ou metastático que progrediu após terapias padrão ou nenhuma terapia padrão existe.
4. A terapia antitumoral anterior (incluindo quimiorradioterapia/radioterapia endócrina, terapia direcionada) terminou mais de 4 semanas e foi restaurada à linha de base ou ≤ grau 1 de eventos adversos anteriores após [Critérios Comuns para Avaliação de Eventos Adversos (CTCAE) versão 5.0] ( exceto para pacientes com queda de cabelo).
5. 18 a 75 anos, masculino ou feminino; 10)Eastern Cooperative Oncology Group escore 0 ou 2; Expectativa de vida ≥ 3 meses.
6. Grande cirurgia prévia há ≥1 mês.

7. Deve ter função de órgão adequada, antes do início do KN044, incluindo o seguinte:

   1. contagem de glóbulos brancos ≥ 3,0 × 109 / L;
   2. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 ×109/L;
   3. contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L;
   4. hemoglobina ≥ 9 g/dL
   5. albumina sérica ≥ 2,5 g/dL;
   6. Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN); aspartato transaminase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN se com envolvimento do fígado)
   7. Renal: Creatinina sérica ≤ 1,5×LSN ou depuração estimada em 24 horas≥50 mL/min (fórmula de Cockcroft e Gault);
   8. Testes de coagulação Razão de padronização internacional (INR) ≤ 1,5, tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN
8. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) normal ≥50% medida por angiografia com radionuclídeos multigatados ou ecocardiografia.
9. Paciente do sexo feminino com fertilidade ou paciente do sexo masculino cujo parceiro é fértil deve usar um ou mais métodos contraceptivos para contracepção dentro de pelo menos oito meses desde o período de triagem até cinco meias-vidas após o último tratamento. Essas medidas incluem, mas não estão limitadas a, injeções orais ou implantáveis ​​de contraceptivos hormonais; anel anticoncepcional intrauterino ou colocação de dispositivo intrauterino liberador de hormônio); ou uso de métodos de barreira, como preservativos ou septo e produtos espermicidas.
10. De acordo com o ResponseEvaluationCriteriainSolid Tumours Versão 1.1, o sujeito deve ter uma lesão avaliável (lesão alvo ou lesão não alvo)
11. neuropatia periférica de grau ≤ 2 pode ser inscrita

Critério de exclusão:

1. A critério do investigador, existem condições médicas graves que podem prejudicar a segurança do sujeito ou afetar a conclusão do estudo pelo sujeito, incluindo, mas não se limitando a: doença cardíaca grave, doença cerebrovascular, diabetes não controlada, diabetes dependente de insulina, infecção grave; doença da tireóide
2. Aceitou quaisquer outras terapias medicamentosas antitumorais ou outros tratamentos antitumorais imunológicos, incluindo, entre outros, inibidores PD-1/L1 antes da primeira dosagem de KN044.
3. Mulheres grávidas ou amamentando
4. Doença cardíaca grave ou descontrolada que requer tratamento, insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association III ou IV, angina pectoris instável mesmo se medicamente controlada, história de infarto do miocárdio durante os últimos 6 meses, intervalo ECG QT（fridericia)> 450msec, arritmias graves que requerem medicação (com exceção de fibrilação atrial ou taquicardia paroxística supraventricular) Hipertensão (definida como pressão arterial sistólica sustentada > 150 mm Hg e/ou pressão arterial pós-diastólica com medicamentos anti-hipertensivos > 100 mm Hg;
5. sofrendo de transtornos mentais, doenças infecciosas e doenças de pele que são difíceis de controlar;
6. Hepatite B ou C ativa conhecida ou infecção conhecida por HIV.
7. História de hipersensibilidade com risco de vida, ou conhecido por ser alérgico a drogas proteicas ou proteínas recombinantes ou quaisquer ingredientes na formulação do medicamento KN044
8. Fatores hemorrágicos graves conhecidos que podem afetar a coleta de sangue venoso;
9. Doença renal aguda ou crônica não controlada, pancreatite ou doença hepática (por avaliação do investigador).
10. Indivíduos com doença autoimune ativa ou histórico médico documentado de doença autoimune ou sintomas que requeiram o uso sistêmico de esteroides e/ou imunossupressores. Exceções são indivíduos com vitiligo, asma/atopia infantil resolvida, diabetes mellitus tipo I ou hipotireoidismo que podem ser controlados por terapia de reposição.
11. Uso de mais de 15 mg de prednisona ou dose equivalente de esteróides por dia dentro de 3 meses após a administração.
12. Intervalo QT do eletrocardiograma (fridericia) > 450 mseg e arritmia grave requerendo medicação (exceto para fibrilação atrial ou taquicardia paroxística supraventricular);

13. Tumores primários não controlados do sistema nervoso central ou metástases do sistema nervoso central; com base na ressonância magnética cerebral (MRI) de triagem, os pacientes que apresentam um dos seguintes não podem ser excluídos:

    1. Nenhuma evidência de metástases cerebrais ou deve estar clinicamente estável por pelo menos 4 semanas
    2. Metástases cerebrais não tratadas que não necessitam de terapia local imediata
14. As vacinas vivas são proibidas 30 dias antes da inscrição e durante os estudos clínicos. Vacinas inativas são permitidas durante o estudo;
15. Nos 30 dias anteriores à triagem, o paciente foi submetido a qualquer outra terapia medicamentosa experimental ou participou de outro ensaio clínico intervencionista;
16. O estudo pode não ser concluído por outros motivos ou os Investigadores acreditam que não deva ser incluído;
17. Neuropatia periférica >Grau 2.