Binimetinibe e encorafenibe para o tratamento de câncer pancreático em pacientes com mutação somática BRAF V600E

Critério de inclusão:

• PRÉ-INSCRIÇÃO:
• Confirmação histológica de malignidade pancreática conforme confirmado pelo laboratório de patologia local
• Pacientes cuja doença progrediu (ou que eram intolerantes a) pelo menos uma linha de terapia para doença metastática
• Pacientes cuja doença recidivou com doença metastática =< 12 semanas após o término da quimioterapia sistêmica neoadjuvante ou adjuvante; ou pacientes com doença localmente avançada cuja doença progrediu para doença metastática em ou = < 12 semanas após o término da quimioterapia sistêmica também seriam elegíveis
• Fornecer consentimento informado por escrito = < 28 dias antes do pré-registro
• Confirmação eletrônica/papel central da presença de uma mutação BRAF V600E. Esta revisão é obrigatória antes do pré-registro para confirmar a elegibilidade. Os resultados de um laboratório de testes certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) (comercial ou institucional) que confirmam a presença de uma mutação BRAF V600E no tumor do paciente devem ser enviados para revisão central
• INSCRIÇÕES: NOTA: As inscrições devem ocorrer =< 30 dias após a pré-inscrição
• Confirmação da presença da mutação BRAF V600E no tumor do paciente
• doença mensurável
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2. (O formulário está disponível no site Academic and Community Cancer Research United [ACCRU])
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Contagem de plaquetas >= 75.000/mm^3 (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Aspartato transaminase (AST) =< 2,5 x LSN; em participantes com metástases hepáticas =< 5 x LSN (obtido =< 14 dias antes do registro)
• Aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN; em participantes com metástases hepáticas =< 5 x LSN (obtido =< 14 dias antes do registro)
• O clearance de creatinina calculado deve ser >= 45 ml/min usando a fórmula de Cockcroft Gault (obtido =< 14 dias antes do registro)
• Teste de gravidez negativo feito =< 7 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar
• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo). Observação: durante a fase de monitoramento ativo de um estudo (ou seja, tratamento ativo), os participantes devem estar dispostos a retornar à instituição que consentiu para acompanhamento
• Capacidade de engolir os comprimidos e cápsulas do produto experimental
• Disposto a fornecer amostras de tecido e sangue para fins de pesquisa correlata

Critério de exclusão:

• CADASTRO:
• Pacientes cujo tumor abriga uma mutação BRAF não-V600E ou uma fusão BRAF
• Terapia anterior com inibidor de BRAF (por exemplo, encorafenibe, dabrafenibe, vemurafenibe) e/ou um inibidor de MEK (por exemplo, binimetinibe, trametinibe, cobimetinibe)
• Hipersensibilidade conhecida ou contraindicação a qualquer componente de binimetinibe ou encorafenibe ou seus excipientes

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
  • NOTA: As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos de contracepção altamente eficazes ou aceitáveis ​​e em não doar óvulos da triagem até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo
  • NOTA: Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar métodos contraceptivos que sejam altamente eficazes ou aceitáveis ​​e não doar esperma da triagem até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• Pacientes imunocomprometidos e pacientes sabidamente HIV positivos e atualmente recebendo terapia antirretroviral. OBSERVAÇÃO: Pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), mas sem evidência clínica de um estado imunocomprometido, são elegíveis para este estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização miocárdica, angioplastia coronária ou colocação de stent) < 6 meses antes do registro
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) = < 50% conforme determinado por varredura de aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
• Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica persistente >= 150/100 mmHg ou pressão arterial diastólica >= 100 mmHg apesar da terapia atual
• Intervalo QT (QTc) médio corrigido da linha de base em triplicado >= 480 ms
• Receber qualquer outro agente em investigação que possa ser considerado como tratamento para a neoplasia primária
• Pacientes que tiveram outra neoplasia ativa nos últimos dois anos não são elegíveis, EXCETO PARA pacientes com câncer cervical in situ, carcinoma in situ da bexiga, carcinoma não melanoma da pele ou pacientes que fizeram terapia com intenção curativa para mama ou câncer de próstata, mas permanecem em terapia hormonal adjuvante
• Recebeu terapia anticancerígena, incluindo quimioterapia, imunoterapia ou terapia biológica antineoplásica (por exemplo, erlotinibe, cetuximabe, bevacizumabe etc.), =
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte (por exemplo, procedimentos de internação) = < 6 semanas antes do registro ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento
• Pacientes que fizeram radioterapia =< 14 dias antes do registro ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais desse procedimento. NOTA: A radioterapia paliativa deve ser concluída 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O paciente não se recuperou para =< grau 1 dos efeitos tóxicos da terapia anterior antes do registro. EXCEÇÕES: Condições crônicas estáveis ​​(=<grau 2) que não devem ser resolvidas (como neuropatia, mialgia, alopecia, endocrinopatias relacionadas à terapia prévia)

• Metástases cerebrais não controladas ou sintomáticas ou carcinomatose leptomeníngea que não são estáveis, requerem esteróides, são potencialmente fatais ou exigiram radiação = < 28 dias antes do registro.

  • OBSERVAÇÃO: Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(por exemplo, sem evidência de progressão por imagem radiográfica por =< 28 dias antes do registro e os sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base) e não tenham evidência de cérebro novo ou em expansão metástases ou edema do sistema nervoso central (SNC) e não requer esteróides pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença que pode alterar significativamente a absorção do medicamento em estudo (por exemplo, doença ulcerativa ativa, vômito ou diarreia descontrolada, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal) ou história recente (=< 12 semanas) de um obstrução intestinal parcial ou completa, ou outra condição que interfira significativamente na absorção de medicamentos orais
• História conhecida de pancreatite aguda ou crônica
• Distúrbio neuromuscular concomitante que está associado a elevação da creatina quinase (CK) (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal)
• História ou evidência atual de RVO ou fatores de risco atuais para oclusão da veia retiniana (RVO) (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); história de doença degenerativa da retina
• Uso atual de medicamentos proibidos (incluindo medicamentos fitoterápicos, suplementos ou alimentos) ou uso de medicamentos proibidos = < 7 dias antes do registro

• História de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares = < 12 semanas antes do registro. Exemplos incluem ataques isquêmicos transitórios, acidentes vasculares cerebrais, hemodinamicamente significativos (ou seja, maciça ou submaciça) trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.

  • NOTA: Os pacientes com trombose venosa profunda ou emobli pulmonar que não resultam em instabilidade hemodinâmica podem se inscrever, desde que estejam em uma dose estável de anticoagulantes por = < 4 semanas antes do registro
  • NOTA: Pacientes com eventos tromboembólicos relacionados a cateteres de demora ou outros procedimentos podem registrar

• Evidência de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV).

  • NOTA: Pacientes com evidência laboratorial de infecção por HBV ou HCV podem se registrar.
  • NOTA: Pacientes sem história prévia de infecção pelo HBV que foram vacinados contra o HBV e que têm um anticorpo positivo contra o antígeno de superfície da hepatite B como única evidência de exposição prévia podem registrar