Binimetinib ed Encorafenib per il trattamento del carcinoma pancreatico in pazienti con mutazione somatica BRAF V600E

Criterio di inclusione:

• PREISCRIZIONE:
• Conferma istologica di una neoplasia pancreatica confermata dal laboratorio di patologia locale
• Pazienti la cui malattia è progredita (o che erano intolleranti a) almeno una linea di terapia per la malattia metastatica
• Pazienti la cui malattia si è ripresentata con malattia metastatica = < 12 settimane dal completamento della chemioterapia sistemica neoadiuvante o adiuvante; o pazienti con malattia localmente avanzata la cui malattia è progredita in malattia metastatica o =< 12 settimane dopo il completamento della chemioterapia sistemica sarebbero ammissibili
• Fornire il consenso scritto informato =<28 giorni prima della pre-registrazione
• Conferma elettronica/cartacea centralizzata della presenza di una mutazione BRAF V600E. Questa revisione è obbligatoria prima della pre-registrazione per confermare l'idoneità. I risultati di un laboratorio di test (commerciale o istituzionale) certificato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) che confermano la presenza di una mutazione BRAF V600E nel tumore del paziente devono essere sottoposti a revisione centrale
• REGISTRAZIONE: NOTA: La registrazione deve avvenire =< 30 giorni dopo la pre-registrazione
• Conferma della presenza della mutazione BRAF V600E nel tumore del paziente
• Malattia misurabile
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2. (Il modulo è disponibile sul sito web dell'Academic and Community Cancer Research United [ACCRU])
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Conta piastrinica >= 75.000/mm^3 (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (ottenuto = < 14 giorni prima della registrazione)
• Aspartato transaminasi (AST) =< 2,5 x ULN; nei partecipanti con metastasi epatiche =<5 x ULN (ottenuto =<14 giorni prima della registrazione)
• Aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN; nei partecipanti con metastasi epatiche =<5 x ULN (ottenuto =<14 giorni prima della registrazione)
• La clearance della creatinina calcolata deve essere >= 45 ml/min utilizzando la formula Cockcroft Gault (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Test di gravidanza negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio). Nota: durante la fase di monitoraggio attivo di uno studio (ovvero, trattamento attivo), i partecipanti devono essere disposti a tornare all'istituto consenziente per il follow-up
• Capacità di deglutire le compresse e le capsule del prodotto sperimentale
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto e sangue per scopi di ricerca correlativa

Criteri di esclusione:

• REGISTRAZIONE:
• Pazienti il ​​cui tumore ospita una mutazione BRAF non-V600E o una fusione BRAF
• Terapia precedente con un inibitore di BRAF (ad es. encorafenib, dabrafenib, vemurafenib) e/o un inibitore di MEK (ad es. binimetinib, trametinib, cobimetinib)
• Ipersensibilità nota o controindicazione a qualsiasi componente di binimetinib o encorafenib o dei loro eccipienti

• Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sullo sviluppo del feto e del neonato sono sconosciuti:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata
  • NOTA: le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci o accettabili e di non donare ovuli dallo screening fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
  • NOTA: i partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci o accettabili e di non donare lo sperma dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• Pazienti immunocompromessi e pazienti noti per essere HIV positivi e attualmente sottoposti a terapia antiretrovirale. NOTA: I pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), ma senza evidenza clinica di uno stato immunocompromesso, sono idonei per questo studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) < 6 mesi prima della registrazione
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) =< 50% come determinato dalla scansione di acquisizione multigate (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
• Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica persistente >= 150/100 mmHg o pressione arteriosa diastolica >= 100 mmHg nonostante la terapia in corso
• Intervallo QT (QTc) medio triplicato corretto al basale >= 480 ms
• Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria
• I pazienti che hanno avuto un altro tumore maligno attivo negli ultimi due anni non sono ammissibili AD ECCEZIONE dei pazienti con carcinoma cervicale in situ, carcinoma in situ della vescica, carcinoma cutaneo non melanoma o pazienti che hanno ricevuto una terapia con intento curativo per seno o cancro alla prostata, ma rimangono in terapia ormonale adiuvante
• Ricevuta terapia antitumorale inclusa chemioterapia, immunoterapia o terapia biologica antineoplastica (ad es. erlotinib, cetuximab, bevacizumab ecc.), =
• Pazienti sottoposti a chirurgia maggiore (ad es. procedure in ricovero) = < 6 settimane prima della registrazione o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura
• Pazienti che hanno avuto radioterapia =< 14 giorni prima della registrazione o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura. NOTA: la radioterapia palliativa deve essere completata 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Il paziente non si è ripreso a =< grado 1 dagli effetti tossici della precedente terapia prima della registrazione. ECCEZIONI: Condizioni croniche stabili (=< grado 2) che non dovrebbero risolversi (come neuropatia, mialgia, alopecia, endocrinopatie correlate a precedenti terapie)

• Metastasi cerebrali incontrollate o sintomatiche o carcinomatosi leptomeningea che non sono stabili, richiedono steroidi, sono potenzialmente pericolose per la vita o hanno richiesto radiazioni = <28 giorni prima della registrazione.

  • NOTA: i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (ad esempio, senza evidenza di progressione mediante imaging radiografico per = < 28 giorni prima della registrazione e i sintomi neurologici sono tornati al basale) e non hanno evidenza di nuova o espansione del cervello metastasi o edema del sistema nervoso centrale (SNC) e non richiede steroidi almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio (ad es. malattia ulcerosa attiva, vomito o diarrea non controllati, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale) o anamnesi recente (=< 12 settimane) di ostruzione intestinale parziale o completa o altra condizione che interferirà in modo significativo con l'assorbimento dei farmaci orali
• Storia nota di pancreatite acuta o cronica
• Disturbo neuromuscolare concomitante associato a livelli elevati di creatina chinasi (CK) (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
• Storia o evidenza attuale di RVO o fattori di rischio attuali per l'occlusione della vena retinica (RVO) (ad esempio, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); storia di malattia degenerativa della retina
• Uso attuale di farmaci proibiti (inclusi farmaci a base di erbe, integratori o alimenti) o uso di farmaci proibiti = < 7 giorni prima della registrazione

• Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari = < 12 settimane prima della registrazione. Gli esempi includono attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, emodinamicamente significativi (es. massiva o submassiccia) trombosi venosa profonda o embolia polmonare.

  • NOTA: I pazienti con trombosi venosa profonda o emobli polmonare che non provocano instabilità emodinamica possono arruolarsi purché siano in terapia con una dose stabile di anticoagulanti per =<4 settimane prima della registrazione
  • NOTA: i pazienti con eventi tromboembolici correlati a cateteri permanenti o altre procedure possono registrarsi

• Evidenza di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).

  • NOTA: i pazienti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV o HCV eliminata possono registrarsi.
  • NOTA: i pazienti senza precedenti di infezione da HBV che sono stati vaccinati contro l'HBV e che hanno un anticorpo positivo contro l'antigene di superficie dell'epatite B come unica prova di una precedente esposizione possono registrarsi