Estudo de brigatinibe antes da irradiação cerebral (estudo B3i)

Critério de inclusão:

1. Disposição para assinar e datar o formulário de consentimento.
2. Vontade declarada de cumprir todos os procedimentos do estudo e estar disponível durante o estudo.
3. Capacidade de tomar e reter medicamentos orais.
4. Idade ≥18 anos.
5. Pacientes com câncer de pulmão ALK+ com evidência de ≥1 metástases cerebrais não tratadas anteriormente na RM cerebral. A terapia prévia (radiação ou cirurgia) para metástases cerebrais é permitida. No entanto, os pacientes devem ter ≥1 não tratados anteriormente no momento da inscrição.
6. Os pacientes podem ser virgens de ALK TKI OU terem recebido tratamento prévio com crizotinibe.
7. Os pacientes podem ser incluídos se forem assintomáticos de suas metástases cerebrais (RTOG/EORTC grau 0) ou se tiverem sintomas leves de suas metástases cerebrais que não excedam RTOG/EORTC grau 1 ou 2 (Grau 1: estado totalmente funcional (ou seja, capaz de trabalhar) com achados neurológicos leves, sem necessidade de medicação; Grau 2: achados neurológicos suficientes para exigir cuidados domiciliares / assistência de enfermagem pode ser necessária / medicamentos incluindo esteróides / agentes anticonvulsivantes podem ser necessários) (Cox, James D., et al "Critérios de toxicidade do grupo oncológico de terapia de radiação (RTOG ) e a Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC)." International Journal of Radiation Oncology• Biology• Physics 31.5 (1995): 1341-1346).
8. Pacientes neurologicamente sintomáticos não devem necessitar de cirurgia ou radioterapia imediata para seus sintomas, conforme decidido por um investigador.
9. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

10. Ter função orgânica adequada, conforme determinado por

    • ALT/AST ≤2,5 × limite superior do normal (LSN); ≤5 × ULN é aceitável se metástases hepáticas estiverem presentes
    • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× LSN (<3,0 × LSN para pacientes com síndrome de Gilbert)
    • Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥30 mL/min/1,73 m2, usando a equação de modificação da dieta na doença renal (MDRD)
    • Lipase/amilase sérica ≤1,5 ​​× LSN
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L
    • Contagem de plaquetas ≥75 × 109/L
    • Hemoglobina ≥9 g/dL
11. Para mulheres com potencial para engravidar, tenha um teste de gravidez negativo documentado antes de iniciar brigatinibe.

12. Para pacientes férteis do sexo feminino e masculino, concorde em usar 2 métodos eficazes de contracepção com seus parceiros sexuais desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou concorde em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais. O brigatinibe pode diminuir a eficácia dos contraceptivos hormonais, portanto, recomenda-se que as mulheres usem métodos não hormonais de contracepção. O controle de natalidade não hormonal altamente eficaz para mulheres com potencial para engravidar com parceiros masculinos inclui:

    • Abstinência sexual (sem relações sexuais)
    • Dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
    • Ligadura tubária bilateral (ambas as trompas amarradas)
    • parceiro vasectomizado

13. Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem concordar com 1 dos seguintes:

    • Pratique contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou abstenha-se completamente de relações sexuais heterossexuais.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que receberam terapia prévia com brigatinibe ou outros ALK TKIs penetrantes no SNC, incluindo alectinibe, lorlatinibe ou ceritinibe.
2. RTOG/EORTC Sintomas agudos do SNC, graus 3 e 4 (Grau 3: Achados neurológicos que requerem hospitalização para tratamento inicial; Grau 4: Comprometimento neurológico grave que inclui paralisia, coma ou convulsões > 3 por semana, apesar da necessidade de medicação/hospitalização).
3. Atualmente grávida, planejando uma gravidez durante o período do estudo ou amamentando.

4. Ter doença cardiovascular não controlada clinicamente significativa por investigador, incluindo especificamente, mas não se limitando a:

   1. Infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
   2. Angina instável dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
   3. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) clinicamente significativa dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
   4. História de arritmia atrial ou ventricular clinicamente significativa (incluindo bradiarritmia clinicamente significativa), conforme determinado pelo médico assistente
   5. Acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
5. Ter hipertensão não controlada de acordo com o investigador. Pacientes com hipertensão persistente de ≥140 sistólica ou diastólica ≥90 mm Hg devem estar sob tratamento no início do estudo para controlar a pressão arterial.
6. Ter um histórico ou presença inicial de doença intersticial pulmonar, pneumonite relacionada a medicamentos ou pneumonite por radiação.
7. Ter uma infecção ativa ou em andamento, incluindo, mas não se limitando a, a necessidade de antibióticos intravenosos (IV).
8. Tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). O teste não é necessário na ausência de histórico.
9. Tem hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao brigatinibe ou seus excipientes.
10. Terapias sistêmicas adicionais para o tratamento de câncer de pulmão não podem ser tomadas concomitantemente com brigatinibe (por exemplo, TKIs, imunoterapia, quimioterapia). Nenhum período de washout é necessário para a terapia anterior.
11. Tem síndrome de má absorção ou outra doença GI que pode afetar a absorção oral de brigatinibe.
12. Ter qualquer condição ou doença que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do paciente ou interfira na avaliação do brigatinibe.
13. Recebeu tratamento sistêmico com fortes inibidores do citocromo p-450 (cyp)3a, fortes indutores de cyp3a ou moderados indutores de cyp3a dentro de 14 dias antes da inscrição.
14. Realizou cirurgia de grande porte 30 dias após a primeira dose de brigatinibe. Pequenos procedimentos cirúrgicos, como colocação de cateter ou biópsias minimamente invasivas, são permitidos.
15. Foram diagnosticados com outra malignidade primária diferente de NSCLC, exceto para câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou câncer cervical in situ; câncer de próstata não metastático tratado definitivamente; ou pacientes com outra malignidade primária que estão definitivamente livres de recidiva com pelo menos 3 anos decorridos desde o diagnóstico da outra malignidade primária.