Pironaridina em participantes adultos saudáveis ​​infectados com malária em estágio sanguíneo

Critério de inclusão:

Demografia

1. Homens ou mulheres (não grávidas, não lactantes) com idade entre 18 e 55 anos, inclusive, que estarão disponíveis e contatáveis ​​durante o estudo e até duas semanas após a visita do EOS.

2. Peso corporal total maior ou igual a 50 kg e índice de massa corporal (IMC) na faixa de 18 a 32 kg/m2 (inclusive). O IMC é uma estimativa do peso corporal ajustado pela altura. É calculado dividindo o peso em quilogramas pelo quadrado da altura em metros.

   Estado de saúde

3. Certificado como saudável por uma avaliação clínica abrangente (histórico médico detalhado e exame físico completo).

4. Sinais vitais na triagem (medidos após 5 min na posição supina):

   • Pressão arterial sistólica (PAS) - 90-140 mmHg,
   • Pressão arterial diastólica (PAD) - 40-90 mmHg,
   • Frequência cardíaca (FC) 40-100 bpm.

5. Na triagem e pré-inoculação com o agente de desafio da malária: média padrão normal dos parâmetros do eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações em triplicado após 5 minutos de repouso em posição supina nas seguintes faixas:

   1. QTcF ≤450 ms (participantes do sexo masculino); QTcF ≤470 ms (participantes do sexo feminino);
   2. QRS 50-120 mseg
   3. Intervalo PR ≤ 210 ms para homens e mulheres, e
   4. Traçado de ECG normal, a menos que o PI ou delegado considere uma anormalidade de traçado de ECG não clinicamente relevante.
6. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que antecipam ser sexualmente ativas com um homem durante o estudo devem concordar com o uso de um método de controle de natalidade altamente eficaz (veja abaixo) combinado com um contraceptivo de barreira desde a consulta de triagem até 100 dias após a última dose de pironaridina (cobrindo um ciclo menstrual completo de 30 dias começando após 5 meias-vidas da última dose de pironaridina) e tiver um resultado negativo no teste de gravidez de urina realizado antes da inoculação com o agente de desafio da malária.

Observação:

a. Métodos de controle de natalidade altamente eficazes incluem: contracepção hormonal oral/intravaginal/transdérmica/implantável combinada (contendo estrogênio e progestágeno) associada à inibição da ovulação, contracepção hormonal oral/injetável/implantável apenas com progestágeno associada à inibição da ovulação, dispositivo intrauterino, hormônio intrauterino - sistema de liberação, oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado ou abstinência sexual ou relacionamento do mesmo sexo.

b. As participantes do sexo feminino que estão abstinentes (de relação sexual peniana-vaginal) devem concordar em iniciar um método duplo se iniciarem uma relação sexual com um homem durante o estudo. As participantes do sexo feminino não devem estar planejando fertilização in vitro dentro do período de contracepção exigido.

7. Mulheres sem potencial para engravidar (WONCBP) são definidas como:

1. Pós-menopausa natural (espontânea) definida como amenorreica por pelo menos 12 meses sem uma causa médica alternativa com um nível de hormônio folículo estimulante (FSH) de triagem > 25 UI/L (ou nos níveis laboratoriais locais para pós-menopausa)

2. Pré-menopausa com esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia e/ou ooforectomia bilateral ou salpingectomia pelo menos 6 meses antes da triagem (conforme determinado pelo histórico médico do participante) 8. Homens que têm, ou podem ter, parceiras sexuais com potencial para engravidar durante o curso da O estudo deve concordar em usar um método duplo de contracepção, incluindo preservativo mais diafragma, ou preservativo mais dispositivo intrauterino, ou preservativo mais contraceptivo hormonal oral/transdérmico/injetável/implantável estável pela parceira, desde o momento do consentimento informado até 70 dias ( cobrindo um ciclo de espermatogênese) após a administração de pironaridina. Os homens abstinentes devem concordar em iniciar um método duplo se começarem a ter relações sexuais com uma mulher durante o estudo e até 70 dias após a última dose de pironaridina. Homens com parceiras em idade reprodutiva que são cirurgicamente estéreis, ou homens que foram submetidos à esterilização e fizeram testes para confirmar o sucesso da esterilização, também podem ser incluídos e não serão obrigados a usar os métodos contraceptivos descritos acima.

   Regulamentos 9. Conclusão do processo de consentimento informado por escrito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao estudo.

   10. Deve estar disposto e ser capaz de se comunicar e participar de todo o julgamento. 11. Acordo para aderir às Considerações de estilo de vida (consulte a Seção 5.3) durante a duração do teste 12. Acordo para fornecer detalhes de contato atuais (dois números de telefone, incluindo um número de celular e um adulto responsável como contato de emergência) e um endereço de e-mail relevante.

   Critério de exclusão:

   • Indivíduo que mora sozinho, OU, não satisfaz os seguintes critérios: Participantes que moram sozinhos podem ser incluídos caso a caso, após discussão com o Pesquisador Principal. Os participantes que moram sozinhos devem identificar e fornecer detalhes de contato de uma pessoa de apoio que esteja ciente da participação do participante no estudo e esteja disponível para fornecer assistência, se necessário (por exemplo, entrar em contato com o participante caso a equipe do estudo não possa, ou com o transporte do participante de e para o local do estudo, se necessário).

     2. Hipersensibilidade conhecida a pironaridina, artesunato ou qualquer um de seus derivados, arteméter, lumefantrina ou outros derivados de artemisinina, proguanil/atovaquona, primaquina ou 4-aminoquinolinas.

     3. Resultados de hematologia, bioquímica ou urinálise na triagem ou na visita de elegibilidade que estejam fora dos intervalos laboratoriais clinicamente aceitáveis ​​aprovados pelo Patrocinador (apêndice) ou que sejam considerados clinicamente significativos pelo PI ou seu delegado.

     4. Participação em qualquer teste de produto experimental nas 12 semanas anteriores à administração de pironaridina.

     5. Hipotensão postural sintomática na triagem (confirmada em duas leituras consecutivas), independentemente da diminuição da pressão arterial, ou hipotensão postural assintomática definida como uma diminuição na pressão arterial sistólica ≥20 mmHg dentro de 2-3 min ao mudar da posição supina para a de pé .

     6. Qualquer histórico de anafilaxia ou outras reações alérgicas graves, incluindo inchaço da face, boca ou garganta ou qualquer dificuldade para respirar ou outra alergia alimentar ou medicamentosa que o investigador considere pode afetar a segurança do participante. Os participantes com alergias sazonais/febre do feno ou alergia a animais ou ácaros da poeira doméstica que não foram tratados e assintomáticos no momento da dosagem podem ser incluídos no estudo.

     7. História de convulsão (incluindo episódios induzidos por drogas ou vacinas). Uma história médica de uma única convulsão febril durante a infância (< 5 anos) não é um critério de exclusão.

     8. Presença de doenças crônicas graves atuais ou suspeitas, como doença cardíaca ou autoimune, diabetes, doença neurológica progressiva, desnutrição grave, doença hepática ou renal. Doença hepática ou renal aguda ou progressiva, porfiria, psoríase, artrite reumatóide, asma (excluindo asma infantil ou asma leve com medicação preventiva para asma necessária menos de uma vez por mês) ou epilepsia.

     9. História de malignidade de qualquer sistema orgânico (exceto carcinoma basocelular localizado da pele ou câncer cervical in situ), tratado ou não, dentro de cinco anos após a triagem, independentemente de haver evidência de recorrência local ou metástases.

     10. Indivíduos com histórico de esquizofrenia, psicoses de transtorno bipolar, transtornos que requerem lítio, tentativa ou planejamento de suicídio ou qualquer outro diagnóstico psiquiátrico crônico grave (incapacitante), incluindo transtorno de ansiedade generalizada.

     11. Indivíduos que foram hospitalizados nos cinco anos anteriores à inscrição por doença psiquiátrica ou por perigo para si ou para outros.

   História de episódio de depressão leve/moderada com duração superior a 6 meses que necessitou de terapia farmacológica e/ou psicoterapia nos últimos 5 anos; ou qualquer episódio de depressão maior.

   O Inventário de Depressão de Beck-II (BDI-II) será usado como uma ferramenta validada para a avaliação da depressão na triagem. Além das condições listadas acima, participantes com pontuação igual ou superior a 20 no BDI-II e/ou resposta 1, 2 ou 3 para o item 9 deste inventário (relacionado à ideação suicida) não serão elegíveis para participação . Esses participantes serão encaminhados para um clínico geral ou especialista médico, conforme apropriado. Os participantes com uma pontuação BDI-II de 17 a 19 podem ser inscritos a critério de um Investigador se não tiverem histórico das condições psiquiátricas mencionadas neste critério e seu estado mental não for considerado um risco adicional à saúde de participante ou à execução do ensaio e interpretação dos dados recolhidos.

   13. História de cefaleia recorrente (p. ex. tipo tensional, cluster ou enxaqueca) com uma frequência de ≥2 episódios por mês em média e grave o suficiente para requerer terapia médica, durante os 2 anos anteriores à triagem.

   14. Presença de doença infecciosa clinicamente significativa ou febre (por exemplo, temperatura sublingual ≥38,5°C) nos cinco dias anteriores à inoculação.

   15. Doação de hemoderivados para qualquer banco de sangue durante as 8 semanas (sangue total) ou 4 semanas (plasma e plaquetas) antes da admissão na unidade clínica no dia 8.

   16. Histórico ou presença de abuso de álcool (consumo de álcool superior a 40 g/4 unidades/4 drinques padrão por dia), ou hábito de drogas, ou qualquer uso intravenoso anterior de uma substância ilícita.

   17. Qualquer indivíduo que atualmente (dentro de 14 dias antes da inoculação) fume >5 cigarros/dia.

   18. Amamentação ou lactação; teste de gravidez sérico positivo na triagem, teste de gravidez positivo na urina na admissão ou em outros momentos especificados nas tabelas de cronograma de atividades.

   19. Qualquer vacina COVID-19 dentro de 14 dias após a inoculação, qualquer outra vacinação dentro de 28 dias após a ingestão de IMP e qualquer vacinação (incluindo COVID-19 inicial ou segunda dose) planejada até a visita final de acompanhamento.

   20. Quaisquer corticosteroides, medicamentos anti-inflamatórios (excluindo medicamentos anti-inflamatórios de venda livre comumente usados, como ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, diclofenaco), imunomoduladores ou anticoagulantes nos últimos três meses. Qualquer indivíduo atualmente recebendo ou tendo recebido anteriormente terapia imunossupressora (incluindo esteróides sistêmicos, hormônio adrenocorticotrófico ou esteróides inalatórios) em uma dose ou duração potencialmente associada à supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal no último ano.

   21. Uso de medicamentos prescritos (excluindo contraceptivos) ou medicamentos não prescritos ou suplementos fitoterápicos (como erva de São João), dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas (o que for mais longo) antes da inoculação. O uso limitado de outros medicamentos não prescritos ou suplementos dietéticos, que não afetam a segurança do participante ou os resultados gerais do estudo, pode ser permitido caso a caso, após aprovação do Patrocinador em consulta com o PI. Solicita-se aos participantes que se abstenham de tomar medicamentos concomitantes não aprovados desde o recrutamento até a conclusão do estudo.

   22. Risco cardíaco/QT: história familiar de morte súbita ou prolongamento congênito do intervalo QTc ou prolongamento congênito conhecido do intervalo QTc ou qualquer condição clínica conhecida por prolongar o intervalo QTc.

   História de arritmias cardíacas sintomáticas ou com bradicardia clinicamente relevante.

   23. Qualquer história de malária ou participação em um teste de desafio de malária anterior ou teste de vacina contra malária.

   24. Não deve ter tido exposição à malária considerada significativa pelo PI ou seu delegado. Isso inclui, mas não está limitado a: história de ter viajado ou vivido (>2 semanas) em uma região endêmica de malária durante os últimos 12 meses ou viagem planejada para uma região endêmica de malária durante o estudo; história de ter vivido por >1 ano em uma região endêmica de malária nos últimos 10 anos; história de ter vivido em uma região endêmica de malária por mais de 10 anos inclusive. Para regiões endêmicas, consulte https://malariaatlas.org/explorer/#/, Bali não é considerada uma região endêmica de malária.

   25. Tem evidência de aumento do risco de doença cardiovascular (definido como >10%, risco de 5 anos para aqueles com mais de 35 anos de idade, conforme determinado pela Calculadora de Risco de Doença Cardiovascular Absoluta da Austrália [http://www.cvdcheck.org. au/]). Os fatores de risco incluem sexo, idade, pressão arterial sistólica (mm/Hg), tabagismo, colesterol total e HDL (mmol/L) e diabetes relatado.

   26. História de esplenectomia. 27. Indivíduo que não deseja adiar as doações de sangue para o Serviço de Sangue por pelo menos doze meses após a visita do EOS.

   28. Indivíduo que já recebeu transfusão de sangue. 29. Qualquer terapia recente (<6 semanas) com um antibiótico ou medicamento com potencial atividade antimalárica (p. cloroquina, fosfato de piperaquina, benzodiazepina, flunarizina, fluoxetina, tetraciclina, azitromicina, clindamicina, doxiciclina, etc.).

   Condições gerais 30. Qualquer indivíduo que, no julgamento de um Investigador, provavelmente não esteja em conformidade durante o julgamento ou seja incapaz de cooperar devido a um problema de linguagem ou desenvolvimento mental deficiente.

   31. Qualquer indivíduo no período de exclusão de um julgamento anterior de acordo com os regulamentos aplicáveis.

   32. Qualquer indivíduo que seja investigador, assistente de pesquisa, farmacêutico, coordenador do estudo ou outro funcionário diretamente envolvido na condução do estudo.

   33. Qualquer indivíduo sem bom acesso venoso periférico. Estado biológico 34. Resultado positivo em qualquer um dos seguintes testes: antígeno de superfície da hepatite B (HBs Ag), anticorpos core anti-hepatite B (anti-HBc Ab), anticorpos anti-vírus da hepatite C (anti-HCV), anti-vírus da imunodeficiência humana 1 e 2 (anti-HIV1 e anti-HIV2 Ab).

   35. Teste de drogas na urina positivo. Qualquer droga listada na triagem de drogas na urina, a menos que haja uma explicação aceitável para um investigador (por exemplo, o participante declarou antecipadamente que consumiu uma receita ou produto de venda livre que continha a droga detectada) e o participante tem um resultado negativo triagem de drogas na urina em reteste pelo laboratório de patologia.

   36. Deficiência grave de G6PD. 37. Teste alcoólico positivo. 38. Positivo para SARS-CoV-2 por PCR. O teste de NPA deve ocorrer entre o dia -3 e o dia -1, mas apenas no caso de haver transmissão comunitária no sudeste de Queensland (consulte a seção 8.3.7) 39. Positivo para anticorpos de glóbulos vermelhos