Pyronaridine chez des participants adultes en bonne santé infectés par le paludisme au stade sanguin

Critère d'intégration:

Démographie

1. Homme ou femme (non enceinte, non allaitante) âgé de 18 à 55 ans inclus qui sera joignable et disponible pendant toute la durée de l'essai et jusqu'à deux semaines après la visite EOS.

2. Poids corporel total supérieur ou égal à 50 kg et indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 32 ​​kg/m2 (inclus). L'IMC est une estimation du poids corporel ajusté en fonction de la taille. Il est calculé en divisant le poids en kilogrammes par le carré de la taille en mètres.

   État de santé

3. Certifié en bonne santé par une évaluation clinique complète (antécédents médicaux détaillés et examen physique complet).

4. Signes vitaux au dépistage (mesurés après 5 min en décubitus dorsal) :

   • Pression artérielle systolique (PAS) - 90-140 mmHg,
   • Pression artérielle diastolique (PAD) - 40-90 mmHg,
   • Fréquence cardiaque (FC) 40-100 bpm.

5. Lors du dépistage et de la pré-inoculation avec l'agent de provocation du paludisme : moyenne standard normale des paramètres de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations en trois exemplaires après 5 minutes de repos en décubitus dorsal dans les plages suivantes :

   1. QTcF ≤ 450 ms (participants masculins) ; QTcF ≤ 470 ms (participantes féminines) ;
   2. QRS 50-120 ms
   3. Intervalle PR ≤ 210 msec pour les hommes et les femmes, et
   4. Tracé ECG normal à moins que l'IP ou le délégué considère qu'une anomalie du tracé ECG n'est pas cliniquement pertinente.
6. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) qui prévoient d'être sexuellement actives avec un homme pendant l'essai doivent accepter l'utilisation d'une méthode de contraception très efficace (voir ci-dessous) associée à un contraceptif barrière à partir de la visite de dépistage jusqu'à 100 jours après la dernière dose de pyronaridine (couvrant un cycle menstruel complet de 30 jours commençant après 5 demi-vies de la dernière dose de pyronaridine) et avoir un résultat négatif au test de grossesse urinaire effectué avant l'inoculation avec l'agent de provocation du paludisme.

Note:

un. Les méthodes contraceptives hautement efficaces comprennent : la contraception hormonale orale/intravaginale/transdermique/implantable combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à l'inhibition de l'ovulation, la contraception hormonale orale/injectable/implantable contenant uniquement des progestatifs associée à l'inhibition de l'ovulation, le dispositif intra-utérin, l'hormone intra-utérine -système de libération, occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé, ou abstinence sexuelle ou relation homosexuelle.

b. Les participantes qui s'abstiennent (de rapports péno-vaginaux) doivent accepter de commencer une double méthode si elles commencent une relation sexuelle avec un homme pendant l'étude. Les participantes ne doivent pas prévoir de fécondation in vitro pendant la période de contraception requise.

7. Les femmes en âge de procréer (WONCBP) sont définies comme suit :

1. Post-ménopause naturelle (spontanée) définie comme étant aménorrhéique depuis au moins 12 mois sans cause médicale alternative avec un taux de dépistage de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 25 UI/L (ou aux niveaux du laboratoire local pour la post-ménopause)

2. Préménopause avec stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie et/ou ovariectomie bilatérale ou salpingectomie au moins 6 mois avant le dépistage (tel que déterminé par les antécédents médicaux du participant) l'étude doit accepter d'utiliser une double méthode de contraception comprenant un préservatif plus un diaphragme, ou un préservatif plus un dispositif intra-utérin, ou un préservatif plus un contraceptif hormonal oral/transdermique/injectable/implantable stable par la partenaire féminine, à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 70 jours ( couvrant un cycle de spermatogenèse) après administration de pyronaridine. Les hommes abstinents doivent accepter de commencer une double méthode s'ils commencent une relation sexuelle avec une femme pendant l'étude et jusqu'à 70 jours après la dernière dose de pyronaridine. Les hommes avec des partenaires féminines en âge de procréer qui sont chirurgicalement stériles, ou les hommes qui ont subi une stérilisation et ont subi des tests pour confirmer le succès de la stérilisation, peuvent également être inclus et ne seront pas tenus d'utiliser les méthodes de contraception décrites ci-dessus.

   Règlements 9. Achèvement du processus de consentement éclairé écrit avant d'entreprendre toute procédure liée à l'essai.

   10. Doit être disposé et capable de communiquer et de participer à l'ensemble de l'essai. 11. Accord de respect des Considérations relatives au mode de vie (voir Section 5.3) pendant toute la durée de l'essai

   Critère d'exclusion:

   • La personne qui vit seule, OU, ne satisfait pas aux critères suivants : Les participants qui vivent seuls peuvent être inclus au cas par cas, après discussion avec le chercheur principal. Les participants qui vivent seuls doivent identifier et fournir les coordonnées d'une personne de soutien qui est au courant de la participation du participant à l'étude et qui est disponible pour fournir une assistance si nécessaire (par exemple, pour contacter le participant au cas où le personnel de l'étude ne serait pas en mesure de le faire, ou avec le transport du participant vers et depuis le site de l'étude si nécessaire).

     2. Hypersensibilité connue à la pyronaridine, à l'artésunate ou à l'un de ses dérivés, à l'artéméther, à la luméfantrine ou à d'autres dérivés de l'artémisinine, au proguanil/atovaquone, à la primaquine ou aux 4-aminoquinolines.

     3. Les résultats d'hématologie, de biochimie ou d'analyse d'urine lors du dépistage ou de la visite d'éligibilité qui sont en dehors des plages de laboratoire cliniquement acceptables approuvées par le promoteur (annexe) ou qui sont considérés comme cliniquement significatifs par le PI ou son délégué.

     4. Participation à tout essai de produit expérimental dans les 12 semaines précédant l'administration de pyronaridine.

     5. Hypotension posturale symptomatique au dépistage (confirmée sur deux lectures consécutives), quelle que soit la diminution de la pression artérielle, ou hypotension posturale asymptomatique définie comme une diminution de la pression artérielle systolique ≥ 20 mmHg en 2-3 min lors du passage de la position couchée à la position debout .

     6. Tout antécédent d'anaphylaxie ou d'autres réactions allergiques graves, y compris un gonflement du visage, de la bouche ou de la gorge ou toute difficulté respiratoire, ou toute autre allergie alimentaire ou médicamenteuse que l'investigateur considère comme pouvant avoir un impact sur la sécurité des participants. Les participants souffrant d'allergies saisonnières/rhume des foins ou allergiques aux animaux ou aux acariens qui ne sont pas traités et asymptomatiques au moment de l'administration peuvent être inscrits à l'essai.

     7. Antécédents de convulsions (y compris épisodes induits par des médicaments ou des vaccins). Un antécédent médical d'une seule convulsion fébrile durant l'enfance (< 5 ans) n'est pas un critère d'exclusion.

     8. Présence de maladies chroniques graves actuelles ou suspectées telles que maladie cardiaque ou auto-immune, diabète, maladie neurologique évolutive, malnutrition sévère, maladie hépatique ou rénale. Maladie hépatique ou rénale aiguë ou évolutive, porphyrie, psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, asthme (à l'exclusion de l'asthme infantile ou de l'asthme léger nécessitant un traitement préventif contre l'asthme moins d'une fois par mois) ou épilepsie.

     9. Antécédents de malignité de tout système organique (autre que le carcinome basocellulaire localisé de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus), traité ou non traité, dans les cinq ans suivant le dépistage, qu'il y ait ou non des preuves de récidive locale ou de métastases.

     10. Les personnes ayant des antécédents de schizophrénie, de psychoses de trouble bipolaire, de troubles nécessitant du lithium, de tentative de suicide ou de suicide planifié, ou de tout autre diagnostic psychiatrique chronique grave (invalidant), y compris le trouble d'anxiété généralisée.

     11. Les personnes qui ont été hospitalisées dans les cinq ans précédant leur inscription pour une maladie psychiatrique ou en raison d'un danger pour elles-mêmes ou pour autrui.

   Antécédents d'épisode de dépression légère/modérée durant plus de 6 mois ayant nécessité un traitement pharmacologique et/ou une psychothérapie au cours des 5 dernières années ; ou tout épisode de dépression majeure.

   Le Beck Depression Inventory-II (BDI-II) sera utilisé comme outil validé pour l'évaluation de la dépression lors du dépistage. En plus des conditions énumérées ci-dessus, les participants ayant un score de 20 ou plus sur le BDI-II et/ou une réponse de 1, 2 ou 3 pour l'item 9 de cet inventaire (lié aux idées suicidaires) ne seront pas éligibles à la participation. . Ces participants seront dirigés vers un médecin généraliste ou un médecin spécialiste, selon le cas. Les participants avec un score BDI-II de 17 à 19 peuvent être inscrits à la discrétion d'un enquêteur s'ils n'ont pas d'antécédents des troubles psychiatriques mentionnés dans ce critère et que leur état mental n'est pas considéré comme présentant un risque supplémentaire pour la santé de participant ou à l'exécution de l'essai et à l'interprétation des données recueillies.

   13. Antécédents de maux de tête récurrents (par ex. de type tensionnel, cluster ou migraine) avec une fréquence ≥ 2 épisodes par mois en moyenne et suffisamment sévères pour nécessiter un traitement médical, au cours des 2 années précédant le dépistage.

   14. Présence d'une maladie infectieuse ou d'une fièvre cliniquement significative (par exemple, température sublinguale ≥ 38,5 °C) dans les cinq jours précédant l'inoculation.

   15. Don de produits sanguins à toute banque de sang au cours des 8 semaines (sang total) ou des 4 semaines (plasma et plaquettes) précédant l'admission dans l'unité clinique au jour 8.

   16. Antécédents ou présence d'abus d'alcool (consommation d'alcool supérieure à 40 g/4 unités/4 verres standard par jour), ou accoutumance à la drogue, ou tout usage intraveineux antérieur d'une substance illicite.

   17. Toute personne qui fume actuellement (dans les 14 jours précédant l'inoculation) > 5 cigarettes/jour.

   18. Allaitement ou lactation ; test de grossesse sérique positif lors du dépistage, test de grossesse urinaire positif à l'admission ou à d'autres moments spécifiés dans les tableaux du calendrier des activités.

   19. Tout vaccin COVID-19 dans les 14 jours suivant l'inoculation, toute autre vaccination dans les 28 jours suivant la prise de l'IMP et toute vaccination (y compris la première ou la deuxième dose COVID-19) prévue jusqu'à la dernière visite de suivi.

   20. Tous les corticostéroïdes, anti-inflammatoires (à l'exclusion des anti-inflammatoires en vente libre couramment utilisés tels que l'ibuprofène, l'acide acétylsalicylique, le diclofénac), les immunomodulateurs ou les anticoagulants au cours des trois derniers mois. Toute personne recevant actuellement ou ayant déjà reçu un traitement immunosuppresseur (y compris des stéroïdes systémiques, une hormone corticotrope ou des stéroïdes inhalés) à une dose ou une durée potentiellement associée à la suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien au cours de l'année écoulée.

   21. Utilisation de médicaments sur ordonnance (à l'exclusion des contraceptifs) ou de médicaments sans ordonnance ou de suppléments à base de plantes (comme le millepertuis), dans les 14 jours ou cinq demi-vies (selon la plus longue) avant l'inoculation. L'utilisation limitée d'autres médicaments sans ordonnance ou de compléments alimentaires, qui ne sont pas censés affecter la sécurité des participants ou les résultats globaux de l'essai, peut être autorisée au cas par cas après approbation par le commanditaire en consultation avec le PI. Les participants sont priés de s'abstenir de prendre des médicaments concomitants non approuvés depuis le recrutement jusqu'à la fin de l'essai.

   22. Risque cardiaque/QT : Antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc ou d'allongement congénital connu de l'intervalle QTc ou de toute condition clinique connue pour allonger l'intervalle QTc.

   Antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques ou de bradycardie cliniquement pertinente.

   23. Antécédents de paludisme ou participation à un essai de provocation antipaludique ou à un essai de vaccin antipaludique antérieur.

   24. Ne doit pas avoir eu d'exposition au paludisme considérée comme significative par le PI ou son délégué. Cela inclut, mais sans s'y limiter : avoir voyagé ou vécu (> 2 semaines) dans une région d'endémie palustre au cours des 12 derniers mois ou avoir prévu de voyager dans une région d'endémie palustre au cours de l'essai ; antécédent d'avoir vécu > 1 an dans une région où le paludisme est endémique au cours des 10 dernières années ; antécédents d'avoir vécu dans une région où le paludisme est endémique pendant plus de 10 ans inclus. Pour les régions endémiques, voir https://malariaatlas.org/explorer/#/, Bali n'est pas considérée comme une région d'endémie palustre.

   25. A des preuves d'un risque accru de maladie cardiovasculaire (défini comme > 10 %, risque sur 5 ans pour les personnes de plus de 35 ans, tel que déterminé par le calculateur australien du risque absolu de maladie cardiovasculaire [http://www.cvdcheck.org. au/]). Les facteurs de risque comprennent le sexe, l'âge, la tension artérielle systolique (mm/Hg), le tabagisme, le cholestérol total et HDL (mmol/L) et le statut diabétique déclaré.

   26. Antécédents de splénectomie. 27. Individu refusant de différer les dons de sang au service du sang pendant au moins douze mois après la visite EOS.

   28. Personne ayant déjà reçu une transfusion sanguine. 29. Toute thérapie récente (<6 semaines) avec un antibiotique ou un médicament ayant une activité antipaludique potentielle (par ex. chloroquine, phosphate de pipéraquine, benzodiazépine, flunarizine, fluoxétine, tétracycline, azithromycine, clindamycine, doxycycline, etc.).

   Conditions générales 30. Toute personne qui, de l'avis d'un enquêteur, est susceptible de ne pas se conformer pendant le procès, ou est incapable de coopérer en raison d'un problème de langage ou d'un développement mental médiocre.

   31. Toute personne en période d'exclusion d'un essai précédent selon la réglementation en vigueur.

   32. Toute personne qui est un investigateur, un assistant de recherche, un pharmacien, un coordinateur d'essai ou tout autre membre de son personnel, directement impliqué dans la conduite de l'essai.

   33. Toute personne sans bon accès veineux périphérique. Statut biologique 34. Résultat positif à l'un des tests suivants : antigène de surface de l'hépatite B (Ag HBs), anticorps anti-nucléocapside de l'hépatite B (Ac anti-HBc), anticorps anti-virus de l'hépatite C (anti-VHC), anti-virus de l'immunodéficience humaine 1 et 2 anticorps (Ac anti-VIH1 et anti-VIH2).

   35. Test de dépistage urinaire positif. Toute drogue répertoriée dans le dépistage des drogues dans l'urine à moins qu'il n'y ait une explication acceptable pour un enquêteur (par exemple, le participant a déclaré à l'avance qu'il a consommé un produit sur ordonnance ou en vente libre contenant la drogue détectée) et le participant a un résultat négatif dépistage de drogue dans l'urine lors d'un nouveau test par le laboratoire de pathologie.

   36. Déficit sévère en G6PD. 37. Test d'alcoolémie positif. 38. Positif pour le SRAS-CoV-2 par PCR. Le test NPA doit avoir lieu entre le jour -3 et le jour -1, mais uniquement en cas de transmission communautaire dans le sud-est du Queensland (voir section 8.3.7) 39. Positif pour les anticorps des globules rouges